导读聚焦

近年来，微生物组与宿主代谢的相互作用已成为生命科学研究的焦点。本期导读继续探讨菌群通过代谢产物调控宿主生理与病理过程的复杂机制。

在癌症领域，Nature Communications一项研究通过多组学分析提出“肿瘤-免疫-肠道轴”概念，阐明肠道菌群对免疫治疗效果的深远影响；Blood一文报道了调节阴沟肠杆菌产生的氨可缓解多发性骨髓瘤的骨溶解，揭示了菌群代谢物与肿瘤微环境间的直接关联。

在肠道炎症方向，Science Signaling一文发现胆汁酸通过重塑结肠代谢环境，促进肠杆菌科扩张并加剧克罗恩病，凸显了代谢物“双刃剑”作用。而Cell Host & Microbe的两项研究围绕肠道致病菌艰难梭菌（Clostridioides difficile）开展，提示肠道共生菌（如Phocaeicola vulgatus）与病原菌的动态博弈直接影响疾病表型，菌群平衡的重要性。

代谢调控的年龄和饮食依赖性也在多篇研究中得到印证。Science Advances开发的代谢组年龄模型（MileAge）则利用机器学习预测健康寿命；Cell Stem Cell研究发现脂肪酸氧化对造血干细胞功能的影响因年龄和饮食模式而异；iMeta研究通过长期实验证明，乳脂摄入对小鼠血脂负荷的影响有限，挑战传统膳食认知。这些成果揭示肠道菌群通过代谢物“遥控”免疫、代谢和疾病进程，而多组学技术的整合研究正逐步解开这其中的机制。

导读目录

1.Blood | 调节阴沟肠杆菌产生的氨可缓解多发性骨髓瘤的骨溶解

2.Science Signaling | 胆汁酸诱导结肠代谢变化，促进肠杆菌科扩张，加重克罗恩病

3.Cell Host & Microbe | 共生菌与病原菌的互作决定Clostridioides difficile定植的疾病表型

4.Cell Host & Microbe | 肠道共生菌Phocaeicola vulgatus对Clostridioides difficile长期生长动态和进化适应性的影响

5.Cell Stem Cell | 脂肪酸氧化基于年龄和饮食对造血干细胞产生不同影响

6.Science Advances | 代谢组年龄（MileAge）预测健康和寿命：多种机器学习算法的比较

7.iMeta | 长期摄入乳脂不会显著增加正常和高脂饮食喂养小鼠的血脂负荷

8.Nature Communications | 综合多组学分析揭示肿瘤-免疫-肠道轴影响卵巢癌免疫治疗结果

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【1】

Blood | 调节阴沟肠杆菌产生的氨可缓解多发性骨髓瘤的骨溶解

多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞疾病，其引发的骨病不仅影响患者的生活质量，还是该疾病的主要并发症。高达80%的患者在诊断时即表现出溶骨性病变，这显著增加了骨折的风险。近期的研究强调了肠道微生物群与骨骼重塑之间的关键联系，以及其在调节骨量方面的重要作用。本研究聚焦于肠源性的阴沟肠杆菌（E. cloacae）及其产生的氨（NH4+），探讨了它们在多发性骨髓瘤骨病（MMD）中的潜在治疗靶点价值。

1.首先对9例无骨溶解的活动性多发性骨髓瘤（ADMM）患者（NOL组）和17例伴有骨溶解的患者（OL组）的粪便样本进行宏基因组测序，发现患者肠道中阴沟肠杆菌的丰度与溶骨性病变的严重程度正相关。

2. 随后利用小鼠进行了粪菌移植（FMT）实验，结果同样支持阴沟肠杆菌促进MM小鼠骨溶解。在机制方面，血清氨含量检测、脱氨酶表达情况和细菌移植等表明，阴沟肠杆菌通过产生氨来加剧骨溶解，具体而言，氨水平的升高促进了破骨细胞的分化，这是导致多发性骨髓瘤骨病中骨破坏加速的关键过程。进一步通过转录组测序、WB和免疫沉淀等试验表明，氨通过促进CCL3的乙酰化并抑制其泛素-蛋白酶体降解途径，从而提高CCL3的浓度。

3. 为了验证这一发现，研究人员进行了一系列实验。在多发性骨髓瘤小鼠模型中，通过降低氨的水平或靶向抑制阴沟肠杆菌，可以有效减轻骨溶解的程度。此外，研究还显示，补充益生菌可以作为一种潜在的治疗策略，通过调节肠道微生物群的氮回收和氨的细胞摄取，来减轻多发性骨髓瘤的骨破坏，并可能改善对硼替佐米等药物的耐药性。

参考文献

Yang Q, Zhu Y, Jian X, et al. Targeting Enterobacter cloacae attenuates osteolysis by reducing ammonium in multiple myeloma. Blood. 2024

【2】

Science Signaling | 胆汁酸诱导结肠代谢变化，促进肠杆菌科扩张，加重克罗恩病

炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease, IBD）是一种特发性肠道疾病，以慢性炎症和肠道菌群失调为特征。其中，克罗恩病（Crohn’s Disease, CD）是IBD的一种主要类型。近期研究表明，胆汁酸（Bile Acids, BAs）在IBD的发病机理中扮演了重要角色，尤其是在促进肠杆菌科（Enterobacteriaceae）细菌扩张和导致肠道菌群失调方面。本研究深入探讨了胆汁酸如何通过影响肠代谢徐进肠杆菌科细菌的增殖并揭示了其与克罗恩病中倡导菌群失调的潜在关联。

1. 首先通过临床队列分析，观察到IBD患者结肠腔内胆汁酸含量往往增加。利用人结肠上皮细胞系TC7进行体外实验，发现胆汁酸预处理可促进肠杆菌科细菌（如肺炎克雷伯菌Kp）的附着。这一发现表明，胆汁酸在促进这类潜在病原体的附着和增殖中起到了关键作用，这可能与IBD中的肠道菌群失调直接相关。

2. 进一步对宏基因组数据进行分析，揭示了胆汁酸处理结肠上皮细胞后导致肠杆菌科细菌附着增加的具体机制。通过抑制线粒体呼吸，观察到肺炎克雷伯菌的附着增加，而氧气消耗率降低，提示胆汁酸可能通过影响细胞的能量代谢来调控细菌的附着。此外，数据分析还显示，在不同胆汁酸浓度下，特定胆汁酸（如石胆酸LCA）对细菌附着的影响尤为显著，且这一过程在缺氧环境中被完全阻断，进一步证实了胆汁酸与细菌附着之间的复杂关系。

3. 为了验证这些发现的临床相关性，研究还分析了来自人类微生物组计划2（Human Microbiome Project 2, HMP2）的IBD患者队列数据。外部验证支持了研究中的主要发现，即胆汁酸与肠杆菌科细菌丰度之间的正相关关系，IBD患者粪便和粘膜样本中得到了证实。

参考文献

Holani R, Bar-Yoseph H, Krekhno Z, et al. Bile acid-induced metabolic changes in the colon promote Enterobacteriaceae expansion and associate with dysbiosis in Crohn’s disease. Sci Signal. 2024

【3】

Cell Host & Microbe | 共生菌与病原菌的互作决定Clostridioides difficile定植的疾病表型

艰难梭菌（Clostridioides difficile）在医疗环境中广泛存在，其定植结果从无症状携带到致命感染不等。尽管C. difficile感染（CDI）是肠道微生物组失调的典型疾病，但为何部分携带者不发展为感染尚不清楚。本研究利用系统生物学方法，结合临床患者队列和无菌小鼠模型，研究C. difficile定植的临床结局差异。研究发现，临床上常见的1类菌株具有不同的致病性，且这种致病性可以被肠道微生物群落结构抑制，而不影响C. difficile的定植。这一发现揭示了肠道微生物群落通过其结构特征调节C. difficile的致病性，为预防CDI和开发靶向微生物组的疗法提供了新的视角。

1. 微生物群落影响C. difficile的定植和致病性：研究发现，C. difficile定植的临床表现（从无症状携带到严重感染）与宿主的肠道微生物组结构密切相关，肠道微生物群落的结构可以影响C. difficile的定植和毒素产生。特定的微生物群落（如DefCom2）能够在不抑制C. difficile定植的情况下，显著减少其毒素产生和肠道炎症。

2. 微生物组对C. difficile致病性的调节作用：通过无菌小鼠模型，研究发现肠道微生物组能够抑制C. difficile的致病性，而不影响其定植。某些共生菌（如Blautia属）与C. difficile的生长呈负相关，可能在稳定定植中发挥关键作用。

3. C. difficile菌株的致病性差异：研究揭示了C. difficile的不同菌株的致病性存在显著差异，某些菌株（如ST8）表现出更高的致病性，而其他菌株（如ST2）则相对温和。这种差异可能与菌株的基因特征和宿主微生物组的相互作用有关。

4. 微生物群落对C. difficile的调控机制：通过构建定义的微生物群落模型，研究发现某些代谢途径（如糖类降解和L-鸟氨酸生物合成）在抑制C. difficile毒素产生中起重要作用。这些代谢途径可能通过改变肠道环境中的营养物质可用性来影响C. difficile的毒力。

参考文献

Fishbein, S. R. S., DeVeaux, A. L., Khanna, S., et al. Commensal-pathogen dynamics structure disease outcomes during Clostridioides difficile colonization. Cell Host & Microbe. 2025

【4】

Cell Host & Microbe | 肠道共生菌Phocaeicola vulgatus对Clostridioides difficile长期生长动态和进化适应性的影响

艰难梭菌（Clostridioides difficile）是一种机会性肠道病原体，能够在健康人类肠道中定植，并在肠道微生物群落失衡时引发严重感染。有研究表明，其定植与感染受到复杂分子和生态相互作用的影响，但目前对于C. difficile在肠道菌群中的长期动态变化及其进化适应性尚不清楚。本研究通过长期培养C. difficile与人类肠道微生物群落，模拟数百代的生长过程，揭示了C. difficile与肠道共生菌（如Phocaeicola vulgatus）之间的相互作用模式，以及这些相互作用如何塑造C. difficile的长期生长动态和进化适应性，旨在为开发针对C. difficile感染的新策略提供了理论基础。

1. C. difficile与肠道菌群的长期共存模式：研究发现，C. difficile在人类肠道菌群中表现出稳定共存、不稳定或竞争性排斥等不同的长期生长动态。这些模式受到肠道微生物群落结构和营养环境的显著影响。

2. 关键代谢基因突变的出现和影响：在与P. vulgatus共培养的环境中，C. difficile出现了两个关键的单点突变，使其代谢偏好从利用脯氨酸转变为利用葡萄糖。这些突变显著改变了C. difficile的代谢生态位，并降低了其在小鼠模型中的疾病严重性。

3. 代谢物交叉利用促进共存：在低碳水化合物浓度的环境中，P. vulgatus和C. difficile之间通过代谢物交叉利用实现了共存。P. vulgatus释放的代谢物被C. difficile利用，这种代谢物交换促进了两者的稳定共存，而高碳水化合物浓度则导致竞争加剧和C. difficile的排斥。

4. 进化适应性对疾病严重性的影响：通过长期培养和进化实验，研究发现C. difficile的进化适应性可以显著影响其在肠道中的定植能力和毒素产生。进化后的C. difficile菌株在小鼠模型中显示出更低的定植能力和疾病严重性，提示通过干预C. difficile的进化路径可能成为一种新的治疗策略。

参考文献

Sulaiman, J. E., Thompson, J., Cheung, P. L. K., et al. Phocaeicola vulgatus shapes the long-term growth dynamics and evolutionary adaptations of Clostridioides difficile. Cell Host & Microbe. 2025

【5】

Cell Stem Cell | 脂肪酸氧化基于年龄和饮食对造血干细胞产生不同影响

脂肪酸氧化在不同情况下对干细胞可能是适应性的、可有可无的或有害的，即使在同一组织内也是如此。目前大多研究报道，高脂肪饮食会破坏造血干细胞（HSC）功能，但同时可促进肠上皮细胞的功能。目前尚不清楚高脂肪饮食条件下的脂肪酸氧化为何会损害HSC功能期间的脂肪酸氧化对HSC功能有害原因。为此，本研究主要探讨了长链脂肪酸氧化在不同年龄和饮食条件下对HSC功能的影响。

1. RNA测序分析显示，参与线粒体β-氧化的酶在造血干细胞（HSC）/祖细胞（MPPs）中广泛转录。利用¹⁴C棕榈酸标记并检测¹⁴CO₂的产生，结果表明HSCs/MPPs依赖于CPT1a和HADHA进行大多数长链脂肪酸氧化。非靶向代谢组分析发现，与对照HSCs/MPPs相比，Cpt1a缺陷会导致长链酰基肉碱和乙酰肉碱水平显著降低，而肉碱水平显著升高；HADHA缺陷会导致长链酰基肉碱和长链-3-羟基酰基肉碱的水平显著升高，乙酰肉碱显著减少。

2. 通过流式细胞术和竞争性骨髓移植等实验发现，在年轻成年小鼠中敲除CPT1a或HADHA对HSCs功能或造血无显著影响，但HADHA缺陷会诱导白细胞耗竭和髓外造血。然而，在老年小鼠中敲除CPT1a或HADHA虽不影响基础造血，但骨髓细胞的重建能力随时间下降。

3. 高脂肪饮食虽不显著改变小鼠造血功能，但使HSCs重建能力降低。¹⁴C棕榈酸标记实验表明，高脂饮食使细胞脂肪酸氧化增加。然而，通过抑制脂肪酸氧化可缓解高脂饮食对HSC功能的损害。

参考文献

Merchant S, et al. Different effects of fatty acid oxidation on hematopoietic stem cells based on age and diet. Cell Stem Cell. 2024

【6】

Science Advances | 代谢组年龄（MileAge）预测健康和寿命：多种机器学习算法的比较

同龄人在健康状况、生活方式和衰老的身体迹象方面表现出相当大的异质性，因此，开发可靠的生物年龄测量方法是生物医学研究和人口健康的首要事项。代谢组学是对细胞、组织或生物体内小分子的研究，被认为是用于年龄估计和疾病预测的最强大的组学数据之一。本研究目的是比较使用英国生物库中的核磁共振（NMR）波谱数据开发代谢组衰老时钟的多种机器学习算法。

1. 研究人群：英国生物样本库是一项前瞻性健康研究，在2006年至2010年间招募了超过50万名37至73岁的英国居民。基于该样本库，本研究最初纳入118,019名参与者，在排除数据缺失、孕妇及代谢物异常值个体后，最终纳入样本为101,359人。

2. 研究方法：采用NMR波谱测定基线评估时收集的非空腹血浆样本中的代谢组学生物标志物。共测试17种机器学习算法，包括线性模型（岭回归、LASSO）、非线性方法（支持向量回归、树模型）及集成模型（随机森林、XGBoost、Cubist规则回归）。

3. 研究结果：MileAge代谢组预测年龄与实际年龄之间存在差异，能够有效量化生物学衰老。基于Cubist 规则回归的线性模型显示出与健康和衰老标志物的最强关联。MileAge代谢组年龄较大的个体更虚弱，端粒更短，慢性病患病率更高，健康状况更差，全因死亡风险更高。

参考文献

Mutz J, et al. Metabolomic age (MileAge) predicts health and life span: A comparison of multiple machine learning algorithms. Sci Adv. 2024

【7】

iMeta | 长期摄入乳脂不会显著增加正常和高脂饮食喂养小鼠的血脂负荷

牛奶是全球最重要的食物来源之一，以往研究表明富含乳脂的全脂牛奶会导致肥胖和心血管疾病。但近年来研究认为乳脂肪中含有多种有益人体健康的成分，不会增加心血管疾病的风险。因此，长期摄入乳脂与宿主血脂代谢之间的关系仍存在争议。本研究发现长期食用乳脂和全脂牛奶不仅不会显著增加血脂负担，反而改善了肠道微生物群结构，且通过优化的机器学习算法分析代谢物变化，可准确预测宿主的血脂动态。

1. 通过小鼠高脂血症诱导和干预实验研究发现，乳脂肪和全脂牛奶均显著提高了ND（正常饮食）和HFD（肥胖饮食）小鼠的外周血低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。且解剖数据显示，乳脂降低了附睾白色脂肪组织的重量。

2. 通过微生物组测序研究发现，高脂饮食对肠道微生物的影响更强。进一步利用肠道微生物与脂质指标关联分析发现，乳脂肪组中有11种独特细菌，包括Blautia、Bacteroides和Akkermansia，这些细菌与血脂水平显著相关。

3. 通过非靶向代谢组学分析发现，乳脂在HFD小鼠中比在正常小鼠中更有效地重塑肠道代谢组。进一步研究发现，乳脂肪诱导的19种特定的差异代谢物中，香草酸增加了高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），并与代谢相关脂肪肝病（MAFLD）的风险降低相关；胆绿素减少了总胆固醇，十七烷酸与心血管代谢疾病和肝脏脂肪呈负相关。

4. 通过优化的机器学习算法来预测血脂水平，发现体重对LDL-C和HDL-C预测有显著影响，反式肉桂酸、11（E）-二十碳烯酸和秦皮苷是预测LDL-C的关键因素。

参考文献

Ren GX, He L, Liu YX, et al. The long-term intake of milk fat does not significantly increase the blood lipid burden in normal and high-fat diet-fed mice. iMeta. 2024

【8】

Nature Communications | 综合多组学分析揭示肿瘤-免疫-肠道轴影响卵巢癌免疫治疗效果

上皮性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌（统称为OC）是最致命的妇科恶性肿瘤，5年生存率低于50% ，虽然减瘤手术和基于铂类药物的化疗可以提高生存率，但对于复发性疾病的患者，仍需要更有效、持久的治疗方法。本研究通过整合多组学分析揭示了肿瘤-免疫-肠道轴在卵巢癌免疫治疗中的作用，发现特定的微生物模式与氨基酸和脂质代谢与临床反应显著相关，为复发性卵巢癌治疗提供了新方向。

1. 通过转录组学GSEA富集分析发现，对免疫检查点阻断ICB疗法反应良好的患者（DCB），其肿瘤微环境中的T细胞和B细胞激活、分化和增殖特征更为显著，免疫治疗反应有限的患者（LCB）的肿瘤主要表达MYC和神经相关特征。

2. 通过分析DCB和LCB患者粪便样本的微生物多样性数据，DCB组中存在多种与免疫疗法反应增强相关的产丁酸细菌，以及一些与免疫疗法耐药性相关的细菌。

3. 通过粪便代谢组学分析发现，与免疫细胞功能相关的特定代谢物：如细菌产生的吲哚和TMAO、脂肪酸、酰基肉碱、嘌呤生物合成物以及氨基酸在DCB和LCB之间存在显著差异，且DCB组的粪便谷氨酸水平明显高于LCB组。

4. 通过结合肿瘤转录组的代谢预测、粪便代谢组的富集分析和16S测序的功能分类分析，发现了三条共同的代谢途径，涉及脂质和氨基酸代谢。

参考文献

Rosario SR, Long MD, Chilakapati S, et al. Integrative multi-omics analysis uncovers tumor-immune-gut axis influencing immunotherapy outcomes in ovarian cancer. Nat Commun. 2024

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