妊娠对女性而言是一个巨大的挑战，在整个妊娠过程，母体需要经历显著的代谢变化从而适应胎盘和胎儿的生长以及发育；目前，这种代谢重组的复杂性在灵长类的动物中仍然是个谜。基于这个背景，2024年2月，中国科学院动物研究所/北京干细胞与再生医学研究院黄仕强团队、王红梅团队、李伟团队和重庆医科大学附属妇女儿童医院漆洪波团队在Cell期刊在线发表了题为“A multi-tissue metabolome atlas of primate pregnancy”的研究论文。该研究构建了食蟹猴的非妊娠期以及妊娠不同时期的多组织的代谢图谱，揭示了食蟹猴妊娠期多种组织器官的代谢网络动态演变、代谢通路适应以及关键的标志物。

技术路线图

研究结果

1. 孕猴不同阶段组织的代谢组学特征和代谢耦合

研究者收集了10个系统23个组织（子宫、卵巢、胎盘、乳腺、胸腺、心尖、左心室、左心房、右心室、右心房、胰头、胰颈、胰体、胰尾、肝脏、肾脏、肾上腺、脊髓、肠肌、股四头肌、腹部皮肤、头皮皮肤和血清），一共273份样本做非靶代谢组学研究。从分析结果可知，未孕（NP），孕早期（EP），孕中期（MP）和孕晚期（LP）这4个阶段都有其独特的代谢特征，说明代谢耦合（代谢物的代谢过程相互影响、彼此补充）存在于不同的器官系统和不同的妊娠阶段，并且在妊娠期间是动态进化的。

图1：不同妊娠阶段和不同组织的非靶代谢组学的代谢特征

相关性分析表明，样本重复体之间以及心脏组织、骨骼肌、皮肤和胰腺组织之间具有高度相关性，体现了数据的稳健；在4个阶段，肝脏与肾脏的代谢相关，表明这两个器官之间的代谢耦合。此外，热图分析也表明23个组织之间的代谢耦合在不同阶段是动态演化的。例如，在非妊娠状态下，骨骼肌代谢组与心脏组织、脊髓、肾上腺和子宫等多种组织高度相关，但在EP和MP中，骨骼肌代谢组与心脏组织的相关性降低。类似的动态演化也体现在胎盘和卵巢上。

从相关网络图分析结果中可以发现，皮肤、胎盘、心脏组织、子宫和卵巢之间的代谢耦合在怀孕期间急剧变化，它还显示了胎盘的出现与代谢偶联中的一个相变是如何重合的，以及胎盘与子宫和EP中其他组织的偶联是如何通过MP和LP转移到卵巢和心脏组织的。这些多组织的代谢组学数据表明，女性组织之间广泛的代谢互偶被妊娠严重破坏，并在妊娠期间急剧重编程。

图2. 相关性分析揭示妊娠期间母体组织的代谢偶联和重编

2. 妊娠期间母体各组织的代谢途径发生变化

为了进一步研究被重编程的确切代谢途径，研究者对发生了阶段性变化的差异代谢物进行通路富集。用每个组织在每个妊娠阶段显著改变的代谢途径的数量来量化代谢重编程的程度，发现在NP和EP之间，心尖、胰颈、卵巢、左心房、子宫和胸腺的代谢途径比其他组织发生了更显著的改变，而胰腺组织、生殖组织、胎盘和心脏组织的代谢途径紊乱最多。

研究者还计算了98种通路途径中每一种发生显著变化的组织数量，用于揭示各妊娠阶段各组织代谢途径的大规模变化。结果表明，相对于EP，每个阶段有一半或更多的组织发生了8条代谢途径的变化，包括类固醇生成、胆汁酸和花生四烯酸的代谢、嘧啶、谷氨酸、嘌呤、酪氨酸和卟啉代谢。

除了以上8条代谢途径，许多母体组织至少在怀孕的一个阶段的代谢途径都发生了变化。例如，从NP到EP，在不同妊娠阶段的大多数组织中，鞘脂代谢均增加。又例如，从EP到MP，胰腺组织中的类固醇生物合成发生了显著变化。这些富集分析揭示了每个组织中与妊娠相关的几个已知的和以前未知的核心代谢途径。

图3. 妊娠期间多条代谢通路在多组织中进行重编

3. 妊娠适应性代谢物及其对人细胞的影响测试

研究者认定了23个组织中共有的91种差异代谢物为妊娠适应性代谢物，这91种妊娠适应性代谢物包括大量在多个组织中持续升高的类固醇激素，如黄体酮、孕烯醇酮、硫酸脱氢表雄酮、皮质酮等。此外，其他的妊娠适应性代谢物在妊娠期间也表现出持续的变化，例如棕榈酰肉碱、白三烯D4、雌二醇等。

图4. 妊娠期间多个母体组织共有的妊娠适应性代谢物

图5. 妊娠期间持续变化的关键代谢物

在这些关键妊娠适应性代谢物中，只有少数的物质在孕期的作用被探索过，大部分的作用仍然未知。而为了验证这些妊娠适应性代谢物是否在人类环境中起作用，研究者进一步使用人类细胞模型中进行测试，测试代谢物有两个：皮质酮和棕榈酰肉碱。

对于皮质酮，使用hTSCs（人类滋养层干细胞）模型，探索皮质酮如何影响滋养层干细胞的分化。结果发现，皮质酮可能抑制hTSCs的增殖，同时也可以促进hTSCs向绒毛外滋养层细胞EVTs和合体滋养层细胞STBs的分化。此外，皮质酮也可能通过促进人绒毛膜促性腺激素hCG的产生来调节胎盘组织的发展、生长和功能。

图6. 皮质酮和棕榈酰肉碱对人组织祖细胞功能的影响

对于棕榈酰肉碱，研究者则使用人类前体细胞模型进行探索。实验发现，PC可能促进心脏前体细胞、胰腺β细胞、肌肉细胞等多种细胞的分化，并调节对应组织的生长。细胞活性测试表明，PC在测试的浓度范围内对这些细胞类型是相对安全的。这些指明，PC可能在妊娠期间通过促进多种人类母体组织前体细胞的分化和成熟来调节器官的生长和再生。

4. 灵长类动物妊娠代谢组学数据的转化验证

为了验证怀孕猴代谢组学数据集对人类的可翻译性，研究者们将恒河猴的血清代谢物数据与人类孕妇的血液数据进行了比较，发现两份的大多数代谢物的调节模式是类似的，说明猴类的代谢组数据具有很好的转化潜力，可以为理解人类妊娠期的代谢变化提供参考。

此外，研究者们研究了正常妊娠的女性和患有妊娠期高血压（PE）的女性的血清中的皮质酮和皮质醇的水平，发现PE患者的血清中的皮质酮显著降低，结合其促炎因子的显著增高，表明母体皮质酮的缺乏可能有助于PE的临床诊断。在将来，诸如皮质酮等的妊娠适应性代谢物，可能会作为诊断生物标志物和治疗妊娠相关疾病的靶点。

图7. 猴和人的血清代谢比较，以及母体皮质酮、PE和人滋养细胞炎症之间的功能联系

总结

本研究利用LC-MS非靶代谢组学技术构建一个全面的多组织代谢组图谱，分析了灵长类动物妊娠期间23种母体组织样本的代谢变化，揭示了孕期中代谢耦合的动态变化和核心代谢途径的重编程。研究鉴定了91种怀孕适应性代谢物，并在人类细胞模型中验证了它们在胎盘成熟和母体组织再生中的功能，特别是皮质酮和棕榈酰肉碱这两种代谢物。此外，研究还发现皮质酮缺乏与子痫前期的发生有关，为孕期相关疾病的诊断和治疗提供了新的视角和潜在靶点。

参考文献

Yu, D., Wan, H., Tong, C., et al. A multi-tissue metabolome atlas of primate pregnancy. Cell. 2024

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