文献解读
两篇客户案例 | PM2.5竟是糖尿病的幕后黑手！Hazardous Materials科学大揭秘
PM2.5（Fine Particulate Matter 2.5），全称为细颗粒物，是指环境空气中空气动力学当量直径小于或等于2.5微米的颗粒物。长期暴露于高浓度的PM2.5环境中，可能引发或加剧多种呼吸系统疾病和心血管疾病，对神经系统、免疫系统、生殖系统等产生不良影响。
糖尿病是一种以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，2022年在柳叶刀子刊Lancet Planetary Health（IF=28.75）中发表的一项研究，使用全球疾病负担研究（GBD 2019）的数据，预估1990-2019年期间环境PM2.5污染所致的2型糖尿病，结果显示约五分之一的2型糖尿病负担可归因于PM2.5污染。
图1. 1990-2019年归因于空气污染的糖尿病负担的时间趋势
本次给大家分享的是Journal of Hazardous Materials期刊中的两篇精彩案例，也是围绕PM2.5和糖尿病展开研究的。第一篇是西湖大学郑钜圣教授等研究团队发表的文章，题目为“Mapping multi-omics characteristics related to short-term PM2.5 trajectory and their impact on type 2 diabetes in middle-aged and elderly adults in Southern China”（麦特绘谱提供Q300全定量检测服务）；第二篇是来自复旦大学徐燕意副教授等研究团队，题目是“Gut microbiota mediates ambient PM2.5 exposure-induced abnormal glucose metabolism via short-chain fatty acids ”（麦特绘谱提供短链脂肪酸定量检测服务）；这两篇文章从多个组学技术角度，深入挖掘PM2.5诱导糖尿病发的生物标志物，阐述发病的潜在机制。
【案例一】
文章标题：Mapping multi-omics characteristics related to short-term PM2.5 trajectory and their impact on type 2 diabetes in middle-aged and elderly adults in Southern China
发表期刊：Journal of Hazardous Materials
影响因子：12.2
合作团队：西湖大学郑钜圣教授等研究团队
发表时间：2024.02
研究背景
大队列样本在生物标志物挖掘、疾病预测和流行病学研究中具有不可替代的作用，能够提供丰富的数据和信息，推动相关领域的研究和发展。本研究结合宏基因组学、蛋白质组学、代谢组学等方法，建立PM2.5短期暴露轨迹与多组学特征之间的联系，阐述PM2.5相关生物标志物与中国南方成年人中T2D的存在和发病率之间的关系。
研究思路
图1. 技术路线
研究结论
1. 队列研究
选取平均年龄在64.4±5.8岁的3267名参与者，平均随访时间5.15年。研究广州地区2014-2020年PM2.5的暴露轨迹特征，发现两种不同的PM2.5暴露轨迹组（L-PM2.5 VS H-PM2.5），H-PM2.5组的粪便和血清样本中PM2.5浓度均显著高于L-PM2.5组。
图2. 粪便/血清样本轨迹分组
2. 宏基因组测序
与L-PM2.5组相比，H-PM2.5组与肠道微生态β-多样性的显著差异相关。拟杆菌门丰度下降和放线菌门下一个分支丰度增加，此外，多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)与PM2.5呈反比关系，而长双歧杆菌(Bifidobacterium long)和Bacteroides dorei在H-PM2.5组中更为丰富。
与7天或1年的累积暴露和一般人口统计学特征相比，7天PM2.5暴露轨迹对细菌β多样性的影响更大，表明当使用轨迹分组而不是累积暴露计算时，短期暴露研究可以更深入地了解微生物群组成的变化。
图3. 低浓度和高浓度PM2.5暴露组种微生物组成差异
3. 蛋白质组学
在两组血清样本中共鉴定出386种蛋白，其中有17种蛋白存在显著差异，通过调整协变量，12种蛋白成为PM2.5相关的生物标志物，在H-PM2.5中富集的血清蛋白包括碳酸酐酶1 (CAH1)、肝细胞核因子4- α (HNF4A)、线粒体核糖体蛋白L19 (RM19)、磷酸盐调节中性内肽酶(PHEX)、补体C1r亚组分样蛋白(C1RL)、182 kDa端锚聚合酶-1结合蛋白(TB182)和肾上腺皮质发育不良蛋白同源物(ACD)。上述蛋白水平升高与心肌梗死、心肌肥大、T2D、食管鳞状细胞癌和慢性淋巴细胞白血病的风险增加有关。
图4. 血清样本中的差异蛋白
4. 代谢组学（粪便、血清）
粪便样本中有36种代谢物在两组中存在显著差异，其中鸟氨酸、脯氨酸、鼠李糖等8个代谢物被确定为PM2.5相关的生物标志物；血清样本中有30种代谢物在两组之间存在显著差异，其中13种代谢物被确定为与PM2.5相关的生物标志物，分析PM2.5暴露与上述代谢产物的相关性，发现短期暴露在PM2.5环境中可能引起全身生理变化，并对健康产生影响。
进一步对主要代谢物进行富集分析，分别鉴定到3条和8条来自微生物群代谢和微生物群与宿主共同代谢的重要代谢途径，涉及氨基酸和能量代谢，为PM2.5引起的肠道微生物群紊乱阐明了潜在的代谢机制。
图5. 粪便和血清样本中代谢产物差异
5. PM2.5相关多组学生物标志物与T2D的关系
使用受试者工作特征曲线下面积评估PM2.5相关的粪便微生物群和代谢物、血清蛋白和代谢物对T2D的预测能力，综合预测精度为0.761（0.718−0.803）；Cox比例风险模型对应的C值指数也达到了0.763（0.698−0.827）。
在网络分析中发现粪便代谢产物鼠李糖和甘氨酸、血清代谢产物马尿酸和蛋白TB182是关键的枢纽节点，且以这些关键枢纽节点为中心的子网成员也在预测T2D方面表现出有效的性能。
图6. 粪便代谢产物鼠李糖和甘氨酸、血清代谢产物马尿酸和蛋白TB182是关键的枢纽节点
研究小结
本研究通过宏基因组学、蛋白质组学和Q300全定量代谢组学技术绘制了肠道微生物群、粪便代谢物和宿主血清中的多组学生物标志物，突出了它们与环境PM2.5暴露轨迹的关系，揭示了受PM2.5短期暴露影响的分子机制，为制定公共卫生干预措施提供重要的参考依据。
【案例二】
文章标题：Gut microbiota mediates ambient PM2.5 exposure-induced abnormal glucose metabolism via short-chain fatty acids
发表期刊：Journal of Hazardous Materials
影响因子：12.2
合作团队：复旦大学徐燕意副教授研究团队
发表时间：2024.07
研究背景
肠道微生物群的生态失调促进代谢紊乱的易感性，如葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗，此外，肠道菌群所产生的代谢物对宿主生理也起到关键的作用。本研究通过宏基因组学、蛋白质组学、短链脂肪酸靶向测定等技术，阐述了肠道微生物群在PM2.5暴露诱导的糖代谢异常中起到介导作用，控制肠道微生物群或其代谢物是预防环境PM2.5对健康不利影响的潜在策略。
研究思路
图1. 技术路线
研究结论
1. 抗生素治疗减轻PM2.5引起的葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗
将小鼠暴露于CAP（Concentrated Ambient PM2.5，PM2.5浓缩样本）和FA（Filtered Air，过滤空气）中，对其使用抗生素，发现小鼠的体重和摄食量急剧下降，并在正常饮食后恢复。暴露在CAP中的小鼠糖耐量明显受损，并诱导胰岛素抵抗，抗生素消耗肠道菌群后，糖代谢异常得到缓解。
图2. 抗生素治疗可缓解PM2.5暴露引起的糖代谢异常
2. 抗生素治疗改善PM2.5诱导的胰岛素抵抗
进一步探索抗生素治疗缓解PM2.5诱导的胰岛素抵抗从而导致葡萄糖稳态异常的生物学机制，采用Western Blot方法评估了胰岛素敏感组织(包括肝脏、白色脂肪组织(附睾白色脂肪组织和骨骼肌)中Akt和GSK-3β磷酸化水平。Akt和GSK-3β作为广泛使用的局部胰岛素信号传导指标，PM2.5暴露降低了胰岛素诱导的Akt和GSK-3β在肝脏及白色脂肪组织中的磷酸化水平，抗生素治疗后明显改善了PM2.5暴露诱导的Akt磷酸化水平的下调。
图3. 抗生素治疗可改善PM2.5暴露引起的脂肪胰岛素抵抗
3. 粪菌移植（FMT）重塑受体小鼠糖代谢异常
采用粪菌移植实验将暴露于FA/CAP的小鼠粪便菌群移植到年龄匹配的抗生素治疗受体小鼠，发现受体小鼠的体重和摄入量没有变化，R-CAP组小鼠诱导了葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗，重塑了脂肪Akt和GSK-3β的磷酸化水平。
图4. CAP暴露小鼠的粪便微生物群移植重塑了受体小鼠的糖代谢异常
4. 肠道微生物群组成变化
利用宏基因组进一步分析受体小鼠肠道细菌群落的相对丰度，分别鉴定出R-FA和R-CAP小鼠在FMT后1周和5周时有3个和57个差异细菌分类群，而在FMT后1周和5周的绝对丰度分析中，分别鉴定出6个和84个差异细菌分类群。其中，R-CAP组在FMT后1周Roseburia属的相对丰度和绝对丰度都有所下降。
图5. 粪菌移植小鼠肠道微生物群组成变化
5. 菌群代谢产物变化
短链脂肪酸靶向测定结果显示CAP小鼠体内乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐等多种SCFAs（短链脂肪酸）的水平降低，而抗生素治疗导致的肠道微生物群消耗减轻了这些SCFAs的下降。FMT后5周的受体小鼠SCFAs水平没有受到影响，与R-FA小鼠相比，R-CAP小鼠中乙酸显著减少，戊二酸显著增加。
图6. 粪便微生物群移植改变了受体小鼠血清SCFAs水平
6. 补充乙酸钠可改善PM2.5暴露引起的糖代谢异常
乙酸钠处理可显著改善PM2.5暴露诱导的葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗，减轻了胰岛素诱导的脂肪组织中Akt和GSK-3β磷酸化水平的下降。
图7. 补充乙酸钠可改善PM2.5暴露小鼠的糖代谢异常
研究小结
肠道菌群可能通过减少短链脂肪酸(尤其是乙酸)介导环境PM2.5暴露引起的葡萄糖稳态异常，为通过靶向肠道菌群和其代谢物来预防环境PM2.5对健康的不良影响开辟了新的研究途径。
参考文献
1. Estimates, trends, and drivers of the global burden of type 2 diabetes attributable to PM2·5 air pollution, 1990-2019: an analysis of data from the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet Planet Health. 2022 Jul;6(7):e586-e600.
2. Wang JT, Hu W, Xue Z, et al. Mapping multi-omics characteristics related to short-term PM2.5 trajectory and their impact on type 2 diabetes in middle-aged and elderly adults in Southern China. J Hazard Mater. 2024;468:133784.
3. Shao W, Pan B, Li Z, et al. Gut microbiota mediates ambient PM2.5 exposure-induced abnormal glucose metabolism via short-chain fatty acids. J Hazard Mater. 2024;476:135096.
绘谱帮你测
上述研究中使用宏基因组学、蛋白质组学、靶向代谢组学等技术，揭示了PM2.5诱导糖尿病发的潜在机制，结合大队列样本数据，挖掘生物标志物。麦特绘谱开创性地搭建了医学领域高端代谢组学技术平台，覆盖了非靶向-全定量-代谢流等全方位的高端医学代谢组解决方案，同时全面布局微生物组学、转录组学和蛋白质组学等多组学技术服务，已成为全球多组学研究者的优选合作伙伴。麦特绘谱拥有Q1000，Q500、Q300、Q200和胆汁酸、短链脂肪酸、色氨酸及吲哚衍生物、多胺和TMAO类等各类小分子代谢物、非靶向代谢组学和同位素示踪代谢流技术等共40+系列检测方法；已为数百家三甲医院、科研院所和企业提供多组学解决方案，协助客户与合作伙伴发表SCI文章400+篇，累计影响因子4000+，平均IF＞10，包括Cell, Nature, Science, Cell Metabolism, Immunity, Gut, Hepatology, Microbiome等顶级期刊。
END
