2023年9月21日是第30个世界阿尔茨海默病日，阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)被比喻成记忆的橡皮擦，患病早期往往首先擦走近期记忆。AD患者能回忆起儿时秋风里摇落桂花，却无法记住今日午餐吃了哪些食物。他们或许遗忘了世界，但世界不会遗忘他们，关注绘谱君，科学防治AD。

什么是AD？

AD是一种起病隐匿的进行性神经退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。流行病学调查显示，65岁以上老年人阿尔茨海默病，患病率在我国为3%-7%，女性高于男性。随着年龄增长，阿尔茨海默病患病率逐渐上升。

AD的致病机制？

AD的治疗难点在于其发病机制并未完全清晰。Nature neuroscience期刊2017年发布一则短片(https://www.youtube.com/watch?v=zTd0-A5yDZI)，简要介绍了当前关于阿尔茨海默症致病机理最流行的假说：Aβ和tau蛋白假说。

Aβ级联假说：β-分泌酶剪切产生sAPPβ蛋白并被释放到胞外，而γ-分泌酶的剪切则产生了Aβ多肽和β-淀粉样蛋白前体蛋白胞内结构域。Aβ多肽会被释放到胞外并在脑内积累，它们的过度积累造成了Aβ老年斑产生， 这是神经元损伤或死亡的重要原因。

Tau蛋白异常磷酸化假说：在 AD 患者脑中，高度磷酸化的 Tau 蛋白会由可溶转变为不可溶同时高度聚集。这不但会使其自身微管结构损失，丧失其正常的功能作用，而且会导致突触蛋白失去功能和神经退行性病变引起神经纤维缠结。

代谢组学与阿尔茨海默病

【01】

2018年（美国）印第安纳大学医学院与贾伟教授等十四家研究单位共同完成的一项工作在Alzheimer’s & Dementia（IF=12.740）权威期刊上发表，系统分析了血清中胆汁酸的代谢产物与三类AD生物标记物之间的关联性，阐明了肠道菌群胆汁酸代谢的功能失调和信号通路障碍在AD病理学中的重要意义。

● Altered bile acid profile in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease: Relationship to neuroimaging and CSF biomarkers

【02】

2018年由（美国）杜克大学，贾伟教授等二十四家研究单位共同完成的一项工作在Alzheimer’s & Dementia（IF=12.740）权威期刊上发表，文章分析了1464个样本（其中包括：370人为认知正常的老年人，284人为早期轻度认知障碍，505人为晚期轻度认知障碍，305人为AD神经成像研究计划中的被招募者）的血清胆汁酸谱，发现与认知正常的老年人相比，AD样本中的胆汁酸代谢发生了明显的改变，并且低浓度的初级BA（即胆酸浓度）、高水平的次级BA、以及高水平的共轭形态三者也皆与AD患者严重的认知障碍相关。

● Altered bile acid profile associates with cognitive impairment in Alzheimer’s disease—An emerging role for gut microbiome

【03】

2019年贾伟教授，李后开教授及美国杜克大学脑科学研究院（Duke Institute for Brain Sciences）的Rima Kaddurah-Daouk教授联合在Medicinal Research Reviews发表专家论述。提出了“肠道菌群-胆汁酸-脑”关系轴可能是阿尔兹海默病/肝性脑病发病及干预新靶标的科学假说。

● Expert insights: The potential role of the gut microbiome‐bile acid‐brain axis in the development and progression of Alzheimer’s disease and hepatic encephalopathy 

【04】

2019年广州医科大学团队利用基于代谢组学发现在黄连解毒汤治疗AD的模型中，腺苷是潜在的负责调节能量代谢和突触可塑性重要代谢物， AD模型中黄连解毒汤的潜在机制可能与NMDA受体介导的谷氨酸能传递和腺苷/ATP酶/AMPK级联有关。（麦特绘谱提供非靶向代谢组检测服务）

●Modified Huang-Lian-Jie-Du Decoction Ameliorates Aβ Synaptotoxicity in a Murine Model of Alzheimer’s Disease

【05】

2022年军事医学研究院袁增强团队在Nature Aging发表研究论文，揭示了间歇性禁食促使肠道菌群组成发生改变，使乳酸菌等益生菌显著富集，肠道菌群组成的变化影响代谢活动和代谢物的产生，从而改善转基因AD小鼠模型(5XFAD)的认知功能和AD样病理，可预防小鼠患阿尔茨海默病，其中氨基酸、碳水化合物、有机酸和短链脂肪酸(SCFAs)是最丰富的4种代谢产物。（麦特绘谱提供Q200宏代谢组检测服务）

● Intermittent fasting protects against Alzheimer’s disease in mice by altering metabolism through remodeling of the gut microbiota

【06】

2022年《表型组学》（Phenomics）以封面论文发表了美国威斯康星大学麦迪逊分校李灵军教授课题组题的综述文章，系统介绍了AD代谢组学研究的实验设计。该综述对能量代谢、氨基酸代谢、胆碱代谢和脂肪酸代谢等重要的代谢途径进行了详细分析。

● Recent Advances in Understanding of Alzheimer’s Disease Progression Through Mass Spectrometry-Based Metabolomics

AD研究样本类型推荐

AD的代谢组学研究可以选择多种不同类型的样本。脑脊液是AD研究最广泛使用的体液之一，但收集脑脊液比较困难需要由专业的医生来完成。血清或血浆样本获取更便捷，且能相对准确地反映全身系统。然而，由于血脑屏障的存在，血液代谢情况或部分反映大脑的代谢情况。由于肠脑轴的存在，粪便样本可以在一定程度上反映大脑的代谢情况，且粪便样本获取相对容易，当从肠道菌群角度开展研究工作时粪便样本也作为AD研究的首选样本类型之一。

唾液是最容易获得的体液之一。但阿尔茨海默症经常导致患者唾液流量减少和口干，这使得很难收集到足够的样本进行分析。尿液因主要含有亲水性代谢物，其脂类和其他非极性代谢物的浓度较低；而脂质代谢失调却是阿尔茨海默症研究关注内容之一，因而尿液可能不是阿尔茨海默症生物标志物的合适来源样本。

综上所述，绘谱君推荐脑脊液、血清、血浆和粪便样本作为AD研究的推荐样本类型，具样本量请详询当地销售经理。

针对AD，绘谱君综合国内外研究成果，筛选出与AD高度相关的标志物如抑制和兴奋性神经递质、氨基酸类神经递质、肠道菌群相关代谢物、胆汁酸、游离脂肪酸等。麦特绘谱专注于代谢组学与转化医学疾病研究领域，拥有成熟的代谢组学检测平台，以全定量靶向代谢组学技术为核心，拥有Q1000，Q500、Q300、Q200和胆汁酸、短酸、神经递质等各类小分子代谢物检测方法共40+系列，兼顾非靶向代谢组学和代谢流技术。麦特绘谱研发团队利用LC-MS/MS技术解决了检测精度问题，利用智能化自动分析系统解决多指标AD风险分析问题，开创性的提出了从科研到临床一站式解决方案，并由此形成了AD代谢组学研究方案和AD风险筛查试剂盒（点此了解详细内容）。

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往期回顾

1. 胆汁酸或将成为阿尔茨海默病新的生物标志物

2. 贾伟/李后开: “肠道菌-胆汁酸-脑”代谢轴可能参与阿尔茨海默病和肝性脑病的发病机制

3. 客户案例 | Nature子刊：重要进展！间歇性禁食或可预防阿尔茨海默病

4. Cell Metabolism | AD的罪魁祸首——Warburg样代谢转变！

5. 客户案例 | Nature子刊：重要进展！间歇性禁食或可预防阿尔茨海默病