β-Arrestin 1（ARRB1）被认为是G蛋白偶联受体（GPCR）信号传导的关键负调控因子，通过与激活和磷酸化的GPCR形式结合，导致信号脱敏和受体内化。在过去的十年中，研究发现ARRB1本身也作为一个信号传感器，通过作为各种信号通路的适配器蛋白，可以与不同的相互作用蛋白结合，发挥不同的生理功能。

ARRB1参与了多种癌症的增殖、侵袭，或通过适应于具有不同组织的癌症的不同机制转移，同时也观察到ARRB1对肿瘤抑制效果，体现出了双重作用。胃癌(GC)在全球范围内是第五常见的癌症，也是第四常见的癌症死亡原因，但ARRB1在GC中的确切功能尚不清楚。

2022年9月，北京大学肿瘤医院吴健民研究员团队、季加孚教授团队合作在国际学术期刊Proc Natl Acad Sci USA (PNAS)上发表题为“Dual roles of β-arrestin 1 in mediating cell metabolism and proliferation in gastric cancer”的论文，该研究通过临床队列、细胞功能和分子机制的综合分析，揭示了ARRB1在介导胃癌细胞代谢和增殖中的时空依赖作用，提示重新激活PKM2可能是胃癌患者的一种有前途的治疗策略。（麦特绘谱提供Q300全定量代谢组检测服务）

胃癌中ARRB1的表达与作用

研究人员首先通过胃癌（GC）临床样本（171例石蜡包埋胃癌标本和54对正常标本）研究发现，ARRB1 在肿瘤组织中的表达水平显著高于正常组织，并且ARRB1的高表达与胃癌患者的不良预后呈显著正相关。

为了评估ARRB1在GC中的功能，研究人员进一步利用5种患者来源的胃癌类器官模型进行功能研究，发现降低ARRB1表达可显著抑制胃癌类器官的增殖能力，这种降低在恢复ARRB1的表达后重新升高，表明ARRB1在GC中具有促进增殖的作用。进一步在类器官培养（7d）过程中，观察到ARRB1在不同时间点亚细胞定位的变化，从初期易位到细胞核中（从分离类器官再生开始），后期则大多定位于细胞质。

图1. ARRB1的敲低抑制了胃癌的增殖

ARRB1重编程GC细胞代谢

由于ARRB1的高水平表达与代谢相关通路基因的失调相关，研究人员进一步探讨了ARRB1在GC代谢中的作用。结果显示，在5个类器官模型中，ARRB1表达量较高的类器官显示基础糖酵解速率增加，而基础线粒体呼吸速率降低；此外，ARRB1基因敲低（shARRB1）导致糖酵解能力显著下降，并进一步通过靶向代谢组学分析（Q300全定量代谢组）证实其中糖酵解中间产物显著减少，TCA循环中间产物增加，而磷酸戊糖途径的代谢产物下调尤为显著；另外，shARRB1还导致NADP/NADPH比值升高。在GC中，ARRB1对能量代谢的调控可能独立于E2F1的调控。结果表明，细胞质ARRB1可以诱导GC中从线粒体氧化磷酸化到糖酵解的代谢重编程，以提供更多中间产物用于生物合成，来支持肿瘤细胞增殖的需求。

图2. ARRB1促进GC类器官糖酵解

ARRB1与PKM2相互作用，降低丙酮酸激酶活性

外近年研究表明，ARRB1 还有着独立的、作为多功能支架蛋白的作用，并且在不同组织来源的肿瘤中发挥了特异的功能，这些组织特异性的功能主要依赖于其结合的互作蛋白。为揭示ARRB1介导GC代谢重编程的作用机制，研究人员通过免疫共沉淀（co-IP）偶联质谱分析发现多个ARRB1的互作蛋白，其中PKM2是肿瘤代谢调节的关键酶，它通过将磷酸从磷酸烯醇式丙酮酸转移到ADP，产生ATP和丙酮酸，从而催化糖酵解的最后一步，调控着肿瘤细胞进行合成代谢或分解代谢的流向。研究人员通过coIP-WB、蛋白互作ELISA、邻位连接技术PLA等多重手段验证了ARRB1和PKM2的互作关系，并发现敲降ARRB1可显著恢复PKM2的激酶活性。

随后，类器官多个正交分析证明了ARRB1与PKM2的内源性相互作用，重新抑制PKM2显著恢复了ARRB1敲低的类器官的糖酵解能力，ARRB1与PKM2的结合通过干扰PKM2的单体-二聚体-四聚体平衡来降低其激酶活性，从而促进葡萄糖通量进入糖酵解，同时证实了在ARRB1和PKM2之间可能存在多个结合位点。

图3. ARRB1作为PKM2刺激代谢重编程的主要调节器

ARRB1高表达类器官对PKM2激活处理更为敏感

考虑到PKM2主要在增殖细胞中表达，特别是在迄今为止研究的肿瘤中。因此，研究人员探究了激活PKM2在GC中的治疗潜力。综合类器官和荷瘤小鼠模型的药敏实验发现，PKM2 激动剂DASA-58可有效消除ARRB1 对 PKM2 活性的抑制，并对肿瘤增殖有显著的抑制作用，特别是ARRB1 高表达的肿瘤对 PKM2 激动剂更加敏感。

图4. 激活PKM2是ARRB1高表达胃癌的潜在治疗策略

小结

综上，本研究揭示了ARRB1在肿瘤代谢重编程中的调控作用和相关机制，并提示增强PKM2激酶活性可有效抑制ARRB1高表达导致的肿瘤细胞过度增殖，为进一步研究胃癌中复杂的ARRB1介导的信号通路提供了依据，并有助于靶向肿瘤代谢脆弱性的治疗策略的发展。

图5. ARRB1介导的胃癌细胞中糖酵解途径和TCA循环代谢产物改变

参考文献

Yu H, Wang M, Zhang T, et al., Dual roles of β-arrestin 1 in mediating cell metabolism and proliferation in gastric cancer. PNAS. 2022.

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