截至2022年9月，麦特绘谱已协助客户发表肠病相关研究SCI文章20余篇，平均影响因子IF>9，涵盖结直肠癌、结肠炎、炎症性肠病、创伤性结肠损伤等多个研究方向。绘谱君按照上述研究方向整理了其中代表性的文章思路，希望能为您的科研课题设计拓展思路。

一、结直肠癌研究方向

1. 代谢物与菌群的相互作用或是结直肠癌潜在诊断标志物

文献名称：Altered gut metabolites and microbiota interactions are implicated in colorectal carcinogenesis and can be non-invasive diagnostic biomarkers

发表期刊：Microbiome，IF=16.837

发表时间：2022.02

合作单位：香港中文大学

样本类型：临床样本，人的粪便

技术方法：靶向代谢组学，宏基因组学等

研究思路：

（CRC：结直肠癌患者；CRA：结直肠腺瘤；NC：健康对照组）

研究结果：对386名受试者粪便样本进行靶向代谢组学和宏基因组学分析，菌群相关代谢物正缬氨酸和肉豆蔻酸随着NC-CRA-CRC进展呈现上升趋势，CRC相关代谢物富集在支链氨基酸、芳香族氨基酸和氨基酸-tRNA生物合成途径中。筛选到20个差异代谢物进行ROC分析，其中NC vs CRC的AUC为0.8，CRA vs CRC的AUC为0.79。而选择11种代谢物标志物与6种细菌标志物可以区分NC与CRC，AUC达到0.9417，而仅使用代谢物的AUC为0.905，表明细菌提高了代谢物的诊断能力。菌群-代谢关联分析显示，CRC相关代谢物和细菌之间存在显著相关性，而这些相关性会随着CRC进展发生变化。

2. EGF信号通过COP1影响FOXO4稳定性调控肿瘤进展

文献名称：EGF relays signals to COP1 and facilitates FOXO4 degradation to promote tumorigenesis

发表期刊：Advanced Science，IF=15.84

发表时间：2020.10

合作单位：中山六院

样本类型：细胞，CRC小鼠模型，CRC患者肿瘤和正常结肠组织

技术方法：靶向代谢组学，非靶向代谢组学，同位素示踪，qPCR，Western blot等

研究结果：研究发现FOXO4在EGF刺激的情况下表达被抑制，并且伴随着CSN6和E3连接酶COP1的上调。机制研究发现，CSN6通过泛素化E3连接酶COP1调控FOXO4的泛素化。代谢组学研究显示CSN6的表达导致丝氨酸和甘氨酸的产生，OXO4能在mRNA水平抑制GLUT1（葡萄糖转运蛋白）相关基因的表达水平，从而抑制肿瘤对葡萄糖的摄取以及下游的代谢途径。进一步揭示了CSN6-COP1-FOXO4通路可以调控肿瘤丝氨酸/甘氨酸代谢通路促进肿瘤恶性进展。通过结直肠癌患者的生存曲线显示，高表达FOXO4或者高表达FOXO4合并低表达CSN6的结直肠癌患者的预后更好。

3. 靶向葡萄糖利用，改善结直肠癌治疗效果

文献名称：GLUT3 induced by AMPK/CREB1 axis is key for withstanding energy stress and augments the efficacy of current colorectal cancer therapies

发表期刊：Signal Transduction and Targeted Therapy，IF= 13.493

发表时间：2020.10

合作单位：复旦大学附属肿瘤医院

样本类型：临床样本 人的良性结直肠和肠癌组织，CRC小鼠模型，细胞

技术方法：非靶向代谢组学，同位素示踪，慢病毒转染等

研究结果：GLUT3在CRC中高表达，并与CRC患者的不良预后显著相关，而GLUT1与CRC预后无相关性。通过多种实验手段证实，GLUT3介导的葡萄糖利用可以在低糖环境中促进肠癌细胞生长。同位素标记的代谢物示踪分析发现葡萄糖经GLUT3介导进入肠癌细胞后，被优先用于核苷酸的合成，以促进肠癌细胞的快速生长。机制上，低糖环境下AMPK激酶活性被显著激活，进而活化下游的CREB1转录因子；活化的CREB1可以进一步转录上调GLUT3的表达水平，增强肠癌细胞在低糖环境下的利用能力。此外，GLUT3的高表达显著增强细胞对维生素C杀伤作用的敏感性，为临床指导维生素C的转化应用提供了重要参考依据。

二、创伤性结肠损伤研究方向

4. 口服天冬酰胺和3-吲哚丙酸可延长创伤性结肠损伤大鼠寿命

文献名称：Oral administration of asparagine and 3‑indolepropionic acid prolongs survival time of rats with traumatic colon injury

发表期刊：Military Medical Research，IF=34.915

发表时间：2022.07

合作单位：中国人民解放军总医院

样本类型：大鼠结肠内容物

技术方法：靶向代谢组学，16S rRNA测序，Western blot，ELISA，qRT-PCR等

研究思路：

研究结果：创伤性结肠损伤(TCI)是战时常见的疾病。本研究共使用669只SD大鼠，首先发现，TCI会诱导肠道内稳态的急性破坏，表现为炎症反应、肠屏障高通透性及菌群失调，并且细菌相关代谢物（包括短链脂肪酸、氨基酸、碳水化合物、脂肪酸和有机酸）显著改变。经过一系列的筛选和机制研究，发现口服天冬酰胺和3-吲哚丙酸可通过协同激活肠上皮细胞中的Akt信号来保护大鼠免受TCI的影响，生存期延长，肠道稳态恢复。

三、结肠炎

5. 新生犊牛肠道菌群代谢物熊去氧胆酸可改善肠道内稳态和结肠炎

文献名称：Gut microbiota-derived ursodeoxycholic acid from neonatal dairy calves improves intestinal homeostasis and colitis to attenuate extended-spectrum β-lactamase-producing enteroaggregative Escherichia coli infection

发表期刊：Microbiome，IF=16.837

发表时间：2022.05

合作单位：中国农业大学

样本类型：犊牛粪便，小鼠结肠、结肠内容物、血清，细胞

技术方法：靶向代谢组学，16S rRNA测序，Western blot，qRT-PCR等

研究思路：

1）产超广谱β-内酰胺酶肠黏附性大肠杆菌（ESBL-EAEC）感染对肠道菌群结构的影响

2）粪便靶向代谢组学分析菌群相关代谢物的变化，发现关键性差异代谢物熊去氧胆酸（UDCA）

3）菌群-代谢物关联分析

4）体外实验验证UDCA的抑菌作用，体内实验验证UDCA对两种小鼠模型肠道炎症的改善作用

5）聚焦TGR5-NF-κB信号通路作用机制探讨

6）粪菌移植实验

研究结果：对健康和腹泻的新生犊牛进行微生物组和代谢组学分析，发现ESBL-EAEC感染引发的腹泻犊牛粪便菌群结构和代谢物表达谱不同于健康犊牛，其中健康牛粪中UDCA水平显著高于腹泻犊牛，相关性分析发现UDCA和Butyricoccus、Faecalibacterium、Ruminococcus、Collinsella和Coriobacterium等肠道共生菌属的相对丰度显著正相关。机制上，UDCA可以通过TGR5-NF-κB信号通路介导抗炎反应。在新生小鼠肠道感染模型和败血症模型中，UDCA可以缓解结肠炎的发生；将健康小鼠的粪菌移植给受体小鼠可以帮助其抵御ESBL-EAEC感染，促进“健康菌群”定植，进而产生大量短链脂肪酸。上述结果揭示了UDCA是犊牛肠道健康的重要生物“标志物”。

6. 胆囊切除术诱导次级胆汁酸积累通过抑制单核/巨噬细胞募集来改善结肠炎

文献名称：Cholecystectomy-induced secondary bile acids accumulation ameliorates colitis through inhibiting monocyte/macrophage recruitment

发表期刊：Gut microbes，IF=9.434

发表时间：2022.09

合作单位：北京大学人民医院

样本类型：临床样本 人的结肠组织和粪便，小鼠结肠组织和粪便

技术方法：靶向代谢组学，16S rRNA测序，流式细胞术，qPCR等

研究思路：

1）小鼠胆囊切除1个月或3个月后发生结肠炎，进行胆汁酸（BA）和菌群分析

2）小鼠诱导结肠炎前，在饮用水中加入胆囊切除后积累的胆汁酸，饲喂3个月

3）探究哪些免疫细胞类型在炎症状态下起作用

4）验证模型小鼠中BA受体（BARs）是否会受到影响，分析mRNA水平

5）纳入配对的胆囊切除术后（PC）患者（n=14）和健康受试者（n=14），进行BA和菌群分析

研究结果：研究发现，胆囊切除术可改善DSS诱导的小鼠结肠炎，加速粘膜修复，并诱导结肠炎状态下粪便菌群和BAs谱发生显著变化，其中参与BAs代谢的物种更丰富，次级BAs浓度(LCA，DCA和HDCA)增加，且上述次级BAs也能改善小鼠结肠炎并加速粘膜修复。胆囊切除术和次级BAs治疗抑制了结肠炎小鼠单核/巨噬细胞的募集。在体外，胆囊切除术相关的次级BAs通过激活LXR α相关信号通路，也下调THP-1衍生巨噬细胞中的单核趋化因子。PC患者中具有潜在免疫调节作用的菌属和次级BAs增加，这与外周血单核细胞水平呈负相关。因此，胆囊切除术诱导的次级BAs积累通过抑制单核/巨噬细胞的募集来改善结肠炎，这可能是由LXR α相关信号通路介导的。

7. 人的粪菌移植可降低DSS诱导的结肠炎无菌小鼠敏感性

文献名称：Human Fecal Microbiota Transplantation Reduces the Susceptibility to Dextran Sulfate Sodium-Induced Germ-Free Mouse Colitis

发表期刊：Frontiers in Immunology，IF=8.786

发表时间：2022.02

合作单位：华中农业大学

样本类型：小鼠结肠和粪便

技术方法：靶向代谢组学，宏基因组学，粪菌移植，ELISA等

研究思路：

研究结果：预先给予健康菌液可显著缓解结肠炎的症状，此外，健康供体（HD）细菌可显著降低炎症标志物和各种促炎因子水平，并增加抗炎因子IL-10的分泌。HD干预组抗炎菌多样性和丰度更高，如Alistipes putredinis, Akkermansia muciniphila, Bifidobacterium adolescentis, 产短链脂肪酸的Christensenella minuta和产次级胆汁酸的Clostridium leptum。而溃疡性结肠炎（UC）干预组Bacteroides stercoris（产SCFAs）, Ruminococcus gnavus（IBD相关）, Enterococcus faecalis和Bacteroides caccae（条件致病菌）更丰富。代谢组方面，与UC干预组相比，HD干预组具有抗炎作用的吲哚乙酸和不饱和脂肪酸(DHA、DPA、EPA)明显增加。

8. 益生菌“鸡尾酒”通过改善结肠炎小鼠肠道菌群和代谢物来减轻肠道炎症

文献名称：Probiotic Cocktail Alleviates Intestinal Inflammation Through Improving Gut Microbiota and Metabolites in Colitis Mice

发表期刊：Frontiers in Cellular and Infection Microbiology，IF=6.073

发表时间：2022.06

合作单位：同济大学、上海市第六人民医院金山分院

样本类型：小鼠粪便

技术方法：靶向代谢组学，16S rRNA测序，粪菌移植，ELISA，Western Blot，qPCR等

研究思路：

1）将25只小鼠分为5组：空白组（PBS处理），对照组（DSS诱导结肠炎），益生菌组（DSS+益生菌“鸡尾酒”），粪菌移植组（DSS+来自健康小鼠的粪菌），水杨酸组（DSS+5-氨基水杨酸）

2）评估小鼠结肠炎症情况

3）比较各组间小鼠肠道菌群差异

4）分析小鼠粪便短链脂肪酸水平

研究结果：研究建立了一种新型益生菌混合物，与菌群移植（FMT）和5-氨基水杨酸相比，该益生菌混合物在减轻结肠炎症状、降低疾病活性和粘膜炎症方面表现更好。益生菌混合物导致抗炎细菌增加，促炎细菌降低，短链脂肪酸如丙酸和异丁酸水平升高，肠道菌群与代谢物的改变可能介导了益生菌组有效减轻肠道炎症的作用。

四、炎症性肠病

9. 炎症性饮食介导克罗恩疾病中肠道菌群与代谢物的改变

文献名称：Dietary inflammatory potential mediated gut microbiota and metabolite alterations in Crohn’s disease: A fire-new perspective

发表期刊：Clinical Nutrition，IF=7.643

发表时间：2022.04

合作单位：中山大学附属第一医院

样本类型：临床样本 人的血清和粪便

技术方法：靶向代谢组学，宏基因组测序等

研究思路：

研究结果：研究发现克罗恩病（CD）患者在确诊前一年的饮食具有潜在的促炎作用，即促炎饮食与CD风险和疾病活动度密切相关。随后，研究人员筛选到未服用任何药物的130名受试者，根据饮食炎症指数（DII）得分将其分为四组，其中Quartile 4（HC-pro）最具促炎作用，Quartile 1（HC-anti）最具抗炎作用。HC-pro中Veillonella parvula, Morganella morganii, Prevotella lascolaii等10个物种丰度增加，而HC-anti中Coprococcus eutactus显著富集。此外，与HC-anti相比，HC-pro中微生物基因相关免疫系统RIG-I样受体(RLRs)信号通路的丰度增加，细菌侵袭上皮细胞的基因具有增加的趋势。粪便代谢组：6个代谢物在HC-pro组中显著上调，主要参与短链脂肪酸（SCFAs）合成和代谢相关的代谢通路。另外，较高的炎症饮食可能通过调节某些关键的代谢通路与CD有关，从而导致代谢稳态的破坏。血清代谢组：炎症饮食可能介导芳香族氨基酸合成与CD的代谢紊乱。最后相关分析表明促炎饮食下代谢物的改变可能介导了CD发病机制中的宿主-微生物群相互作用。

10. 多水平分析人参皂甙成分对炎症性肠病的作用

文献名称：Microbiota, co-metabolites, and network pharmacology reveal the alteration of the ginsenoside fraction on inflammatory bowel disease

发表期刊：Journal of Ginseng Research，IF=5.735

发表时间：2022.04

合作单位：长春中医药大学附属医院

样本类型：大鼠肠内容物

技术方法：非靶向代谢组学，16S rRNA测序，网络药理学，分子对接等

研究思路：

1）对人参皂苷组分(GS)中的10种皂苷进行鉴定

2）大鼠分组处理，采集肠内容物进行16S rRNA分析和代谢组学分析

3）网络药理学分析：药物靶点和疾病靶点；成分-蛋白，靶点-疾病网络构建；GO和KEGG分析

4）分子对接分析人参皂甙组分的潜在靶点

研究结果：一. 人参皂苷对IBD有改善作用。进一步分析显示，人参皂甙可调节肠道菌群及其相关代谢物，其中7种内源性代谢物（乙酸、丁酸、柠檬酸、色氨酸、组氨酸、丙氨酸和谷胱甘肽）可作为GS在IBD治疗中的重要生物标志物。二. 生物网络分析发现，主要属于糖酵解和磷酸戊糖通路的EGFR、STAT3和AKT1是GS干预IBD的潜在靶点。

更多肠道疾病相关研究成果：

1. Huangqin decoction ameliorates DSS-induced ulcerative colitis: Role of gut microbiota and amino acid metabolism, mTOR pathway and intestinal epithelial barrier.Phytomedicine. 2022.
2. Temporal Changes in Fecal Unabsorbed Carbohydrates Relative to Perturbations in Gut Microbiome of Neonatal Calves: Emerging of Diarrhea Induced by Extended-Spectrum β-lactamase-Producing EnteroaggregativeEscherichia coli.Frontiers in Microbiology. 2022.
3. Protective Effects of Intestinal Gallic Acid in Neonatal Dairy Calves Against Extended-Spectrum b-lactamase Producing EnteroaggregativeEscherichia coliInfection: Modulating Intestinal Homeostasis and Colitis. Frontiers in Nutrition. 2022.
4. Adequate Lymph Node Assessments and Investigation of Gut Microorganisms and Microbial Metabolites in Colorectal Cancer.OncoTargets and Therapy. 2020.
5. Altered metabolism of bile acids correlates with clinical parameters and the gut microbiota in patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome.World Journal of Gastroenterology. 2020.
6. Alteration of fecal tryptophan metabolism correlates with shifted microbiota and may be involved in pathogenesis of colorectal cancer.World Journal of Gastroenterology. 2020.
7. Multi-omics Analysis of Gut Microbiota and Metabolites in Rats With Irritable Bowel Syndrome.Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. 2019.
8. Identification of Gut Microbiota and Metabolites Signature in Patients With Irritable Bowel Syndrome.Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. 2019.

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