截至2022年9月，麦特绘谱已协助客户发表肝病相关研究SCI文章30余篇，涵盖脂肪肝、肝细胞癌、肝母细胞瘤、原发性胆管炎、药物肝损伤、新生儿胆道闭锁等多个研究方向。绘谱君按照上述研究方向整理了其中代表性的文章思路，希望可以为您的科研之路保驾护航。

一、脂肪肝研究方向

1. 肠道菌群可用于非酒精性脂肪性肝病的风险预测

文献名称：Risk assessment with gut microbiome and metabolite markers in NAFLD development

发表期刊：Science Translational Medicine，IF=19.319

发表时间：2022.06

合作单位：上海交通大学附属第六人民医院、香港大学、Hans Knöll研究所

样本类型：大队列人的粪便和血清

技术方法：靶向代谢组学，宏基因组学，机器学习算法等

研究思路：

主要结果：采用巢式病例对照设计进行的前瞻性研究。首先，病例组和对照组在总体菌群构成方面并无显著差异，但两组与基线已经诊断为NAFLD的患者相比却有显著差异。同时，在具体的细菌种属和功能丰度上，病例组和对照组呈现出较大不同。其次，病例组的氨基酸水平显著高于对照组，并在外部验证集中发现支链氨基酸缬氨酸、芳香氨基酸酪氨酸分别与谷丙转氨酶和谷草转氨酶相关，提示氨基酸代谢紊乱与NAFLD及NASH的发病机制有关。通过机器学习算法构建NAFLD的风险预测模型，确定了在未来数年内存在NAFLD风险的受试者的微生物组特征。

2. 金丝桃甙通过胆固醇代谢和胆汁酸代谢降低大鼠非酒精性脂肪性肝病

文献名称：Hyperoside attenuates non-alcoholic fatty liver disease in rats via cholesterol metabolism and bile acid metabolism

发表期刊：Journal of Advanced Research，IF= 10.479

发表时间：2021.06

合作单位：澳门大学

样本类型：大鼠肝脏

技术方法：靶向代谢组学，Label-free蛋白质组学等

研究思路:

1）大鼠分组设计：正常饮食组，高脂饮食组，高脂饮食+低剂量金丝桃甙（0.6 mg/kg/day），高脂饮食+高剂量金丝桃甙（1.5 mg/kg/day）

2）肝脏蛋白质组学分析蛋白表达差异

3）肝脏代谢组学分析胆汁酸水平变化

主要结果：金丝桃甙处理导致与脂肪酸降解途径、胆固醇代谢途径和胆汁分泌途径相关的几个蛋白发生改变，包括ECI1、Acnat2、ApoE和BSEP等，且大鼠肝脏中核受体，包括法尼醇X受体(FXR)和肝X受体α(LXRα)的表达增加，伴随肝脏新生脂肪生成中催化酶的蛋白表达减少，经典和替代途径胆汁酸（BA）合成酶的蛋白水平增加。金丝桃甙可降低肝脏非结合BAs水平，增加结合BAs水平，而结合型BAs比非结合型BAs毒性小且更亲水。因此金丝桃甙可通过调节胆固醇代谢及BAs代谢和排泄来改善NAFLD。

3. 双阴性T细胞在非酒精性脂肪性肝病中的作用机制研究

文献名称：The Critical and Diverse Roles of CD4–CD8– Double Negative T Cells in Nonalcoholic Fatty Liver Disease

发表期刊：Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology，IF=8.879

发表时间：2022.03

合作单位：首都医科大学附属北京友谊医院

样本类型：小鼠肝脏

技术方法：靶向代谢组学，转录组学，流式细胞术等

研究思路：

1）构建NAFLD模型小鼠，进行流式细胞术分析

2）探究双阴性T（DNT）细胞在NAFLD进展过程中的作用并进行验证

3）靶向代谢组学分析代谢物的变化

4）通过NAFLD患者和健康人肝活检样本分析进一步验证

主要结果：NAFLD进展过程中，TCRγδ+ DNT细胞促进IL17A的分泌，加重肝脏炎症，而TCRαβ+ DNT细胞减少颗粒酶B（GZMB）的产生，导致免疫调节功能减弱。此外，有害脂肪酸二十二碳四烯酸（ADA，Adrenic acid）和花生四烯酸（AA，Arachidonic acid）可诱导TCRαβ+ DNT细胞凋亡，抑制其免疫抑制功能和AKT通路活性；而AA则促进了TCRγδ+ DNT细胞分泌白细胞介素IL17A，并激活NF-kB信号通路。最后肝活检样本分析证实了NAFLD患者中TCRαβ+DNT细胞比例下降，TCRγδ+DNT细胞比例升高，与NAFLD小鼠的结论一致。

4. 肝脏胆固醇25-羟化酶减少加剧饮食诱导的脂肪变性

文献名称：Hepatic Reduction in Cholesterol 25-Hydroxylase Aggravates

Diet-induced Steatosis

发表期刊：Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology，IF=8.879

发表时间：2022.01

合作单位：西安交通大学

样本类型：小鼠肝脏、粪便和血浆，大鼠肝脏

技术方法：靶向代谢组学，转录组学，qPCR，免疫印迹等

研究思路：

1）首先分析NAFLD小鼠和大鼠模型中Ch25h水平是否发生改变

2）敲除Ch25h（Ch25h^-/-）对高脂饮食（HFD）小鼠肝脏的影响

3）小鼠肝脏转录组学分析Ch25h缺失引起的基因表达变化

4）进一步分析Ch25h过表达是否缓解NAFLD

5）肝脏和粪便代谢组学分析Ch25h过表达对胆汁酸合成与分泌的影响

6）功能验证，外源添加25-羟胆固醇（25-HC）对NAFLD的缓解作用

主要结果：肥胖型小鼠和大鼠肝脏中Ch25h水平降低。HFD饲喂的Ch25h^-/-小鼠脂肪肝加重，CYP7A1水平降低，并且肝脏中差异表达基因参与脂质代谢的正向调控、类固醇代谢、胆固醇代谢和胆汁酸生物合成。或外源添加25-HC可缓解NAFLD，同时Ch25h过表达显著提高初级、次级胆汁酸和CYP7A1的水平，但降低小异源二聚体伴侣受体和FGFR4的水平。因此，Ch25h及其酶促产物25-HC的升高可通过调节胆汁酸的肠肝循环缓解HFD诱导的肝脏脂肪变性，其潜在机制是25-HC激活肝X受体-CYP7A1通路。

5. S100A11通过FOXO1介导的自噬和脂肪生成促进肝脏脂肪变性

文献名称：S100A11 Promotes Liver Steatosis via FOXO1-Mediated Autophagy and Lipogenesis

发表期刊：Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology，IF=7.076

发表时间：2020.10

合作单位：云南大学

样本类型：树鼩肝脏，小鼠肝脏，细胞

相关技术：脂质组学，蛋白质组学，CRISPR/Cas9，RNA测序等

研究思路：

1)  树鼩肝脏、小鼠肝脏及细胞模型蛋白质组学分析S100A11的表达

2)  小鼠肝脏、细胞模型过表达S100A11的影响

3)  脂质组学分析体内外S100A11过表达导致的脂质合成变化

4)  探究S100A11通过激活脂肪生成参与脂质积累的潜在机制

5)  功能验证：抑制FOXO1和自噬或删除Dgat2可缓解S100A11诱导的脂质积累

主要结果：首先，研究人员在NAFLD动物模型和油酸处理的肝细胞中发现S100A11表达明显上调，此外，体内外S100A11过表达均可诱导肝脂质积累。机制上，S100A11过表达通过上调和乙酰化转录因子FOXO1激活自噬和脂肪生成过程，从而促进体内外脂肪生成和脂质积累。S100A11可能与HDAC6（FOXO1去乙酰化酶）相互作用，阻断其与FOXO1的结合，释放或增加FOXO1的乙酰化，从而激活自噬和脂肪生成，加速脂质积累和肝脏脂肪变性，揭示了S100A11-HDAC6-FOXO1轴调节自噬和肝脏脂肪变性的全新作用，为NAFLD治疗提供了新方向。

二、肝癌研究方向

6. PGC1α抑制肝癌转移的分子机制研究

文献名称：PGC1α suppresses metastasis of HCC by inhibiting Warburg effect via PPARγ-dependent WNT/β-catenin/PDK1 axis

发表期刊：Hepatology，IF=14.679

发表时间：2020.04

合作单位：上海交通大学附属仁济医院

样本类型：人的肝癌组织和非肝癌组织，细胞，小鼠皮下瘤

技术方法：非靶向代谢组学，转录组学，RT-PCR，Western blot，免疫组化等

研究思路：

1）分析队列中肝癌患者的PGC1α表达水平及其临床意义

2）构建PGC1α过表达/沉默细胞系，探讨PGC1α在肝癌细胞中的生物学功能，对裸鼠尾静脉注射建立肺转移模型，体内实验进行验证

3）代谢组学分析肝癌细胞和异种移植物的代谢变化

4）进一步探讨PGC1α调节有氧糖酵解的机制，糖酵解酶的mRNA水平，丙酮酸脱氢酶激酶PDK1的作用

5）转录组学分析PGC1α对PDK1的抑制机制，WNT/β-catenin信号通路

6）探讨PPARγ在PGC1α诱导的WNT/β-catenin信号转导抑制和抗Warburg效应中的功能

7）探讨PDK1在HCC中的预后价值

主要结果：首先观察到PGC1α在人类肝细胞癌中表达下调，低水平的PGC1α表达与较差的存活率、血管侵犯和较大的肿瘤相关。在体内外实验发现PGC1α均抑制肝癌细胞的迁移和侵袭。进一步联合转录组学和代谢组学分析发现，PGC1α通过WNT/β-catenin途径介导的丙酮酸脱氢酶激酶同工酶1（PDK1）的下调抑制了Warburg效应，并且PPARγ的激活介导了PGC1α对WNT/β-catenin途径的抑制。综上，PGC1α表达水平下调预示着肝细胞癌患者预后不良，PGC1α通过调节WNT/β-catenin/PDK1轴抑制有氧糖酵解来抑制肝癌细胞转移，PGC1α发挥此功能依赖PPARγ。

7. 环状circRNA调控肝母细胞瘤发生发展的分子机制

文献名称：CircHMGCS1 promotes hepatoblastoma cell proliferation by regulating the IGF signaling pathway and glutaminolysis

发表期刊：Theranostics，IF=8.063

发表时间：2019.01

合作单位：上海第十人民医院

样本类型：HB组织和正常肝组织，细胞，小鼠肿瘤组织

技术方法：非靶向代谢组学，circRNA测序，qRT-PCR等

研究思路：

1）分析肝母细胞瘤（HB）组织中circRNA的表达谱

2）CircHMGCS1（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合酶1）的表达水平及临床意义

3）CircHMGCS1在HB细胞和HB小鼠模型中的作用

4）HB细胞代谢组学分析CircHMGCS的代谢调控，谷氨酰胺代谢

5）深入探讨CircHMGCS的作用机制

主要结果： 研究发现人肝母细胞瘤组织中circHMGCS1显著上调。circHMGCS1高表达的HB患者总体生存期缩短。敲低circHMGCS1可抑制HB细胞增殖并诱导凋亡。circHMGCS1通过海绵miR-503-5p作用调节IGF和IGF1R的表达，进而影响下游的PI3K-Akt信号通路来调节HB细胞增殖和谷氨酰胺分解。综上，circHMGCS1/miR-503-5p/IGF-PI3K-Akt轴可调控HB细胞的增殖、凋亡和谷氨酰胺分解，提示circHMGCS1是HB患者的潜在治疗靶点和预后标志物。

8.抗生素与微生物代谢物可增强Vδ2Vγ9 T细胞对肝癌的免疫治疗

文献名称：Beneficial Effect of Antibiotics and Microbial Metabolites on Expanded Vd2Vg9 T Cells in Hepatocellular Carcinoma Immunotherapy

发表期刊：Frontiers in Immunology，IF=5.085

发表时间：2020.07

合作单位：中国医学科学院

样本类型：小鼠粪便和肿瘤组织,肝癌细胞等

技术方法：靶向代谢组学，16S rRNA，流式细胞术等

研究思路：

1）裸鼠皮下接种肿瘤细胞构建肝癌小鼠模型，小鼠分为四组：对照组（Ctrl），抗生素处理组（ATB），γδT细胞治疗组（γδT），抗生素与γδT细胞联合治疗组（ATB+γδT）

2）分析抗生素处理对γδT细胞免疫治疗效果的影响

3）16S分析各组肠道菌群结构与组成差异

4）体外验证不同特征的粪便是否直接影响γδT细胞的功能及增殖

5）菌群相关代谢物分析，3-吲哚丙酸（IPA）

6）体内体外实验验证IPA对γδT细胞毒性的作用

主要结果：抗生素诱导的菌群失调增强了小鼠肿瘤治疗过程中γδT细胞的疗效。进一步菌群和代谢物分析表明，γδT细胞毒性的改变可能与肠道细菌产生的特定代谢物密切相关，这些代谢物刺激γδT细胞释放更多的细胞毒性细胞因子，如颗粒酶B和穿孔素。其中IPA在抗生素处理小鼠体内浓度最高，可提高γδT细胞的体内外杀伤能力。该研究确定了肠道菌群如何影响γδT细胞的抗肿瘤能力，并确定了连接肠道菌群和γδT细胞的潜在中间分子。

三、原发性胆汁性胆管炎

9.肠道菌群参与胆汁酸螯合剂对黄疸型原发性胆汁性胆管炎的治疗作用

文献名称：Alterations in microbiota and their metabolites are associated with beneficial effects of bile acid sequestrant on icteric primary biliary Cholangitis

发表期刊：Gut Microbes，IF=10.245

发表时间：2021.08

合作单位：上海交通大学附属仁济医院

样本类型：临床样本，人的粪便和血清

相关技术：靶向代谢组学，宏基因组学等

研究思路：

主要结果：对服用消胆胺（胆汁酸螯合剂）的黄疸型原发性胆汁性胆管炎（PBC）受试者进行16周纵向研究。消胆胺促进胆汁酸排泄，特别是脱氧胆酸DCA和石胆酸LCA；并降低血液FGF19水平，提高胰高血糖素样肽-1水平；毛螺菌科（产SCFAs）的2个物种增加，罗氏弧菌（触发自身免疫）的2个物种降低。肠道菌群共丰度网络分析显示，SR组与IR组之间存在不同的微生物相互作用模式。对血清代谢物分析发现SR组的戊酸和己酸水平显著升高，这与该组中产SCFAs菌的富集一致。最后胆汁酸、肠道菌群、菌群相关代谢物和炎症细胞因子进行关联分析显示，SR组中具有多种关联，而IR组中较少。

三、药物性肝损伤

10. 胆汁酸和Omega-6PUFAs可影响药物性肝损伤进展和预后

文献名称：Alteration of Bile Acids and Omega-6 PUFAs Are Correlated With the Progression and Prognosis of Drug-Induced Liver Injury

发表期刊：Frontiers in Immunology，IF=8.786

发表时间：2022.04

合作单位：上海交通大学附属瑞金医院

样本类型：临床样本，人血清、肝组织、粪便

技术方法：靶向代谢组学，转录组学，16S rRNA等

研究思路：

1）纳入90名DILI患者和70名健康志愿者；DILI患者按照两种方式分别分组，DILI恢复组（DILI.rec）和DILI慢性组（DILI.chr）；轻度（Grade 1）、中度（Grade 2）、重度（Grade 3）和肝衰竭（Grade 4）

2）血清靶向代谢组学分析，胆汁酸（BAs）和多不饱和脂肪酸（PUFAs）

3）基于差异代谢物构建DILI严重程度的预测模型

4）对4名DILI患者和3名健康志愿者的肝脏样本进行转录组学分析

5）对30名DILI患者和30名健康志愿者的粪便样本进行16S分析

主要结果： BAs和PUFAs分别与DILI的严重程度和慢性密切相关，DILI患者血清初级/次级BAs比值和n-6/n-3PUFAs比值升高。肾上腺酸(AdA)和天冬氨酸(Asp)建立的模型对预测DLIL.chr有较好的效果，AUC达到0.850。肝脏转录组学显示DILI患者中PUFA过氧化表达增强，BA合成相关基因表达被抑制；16S分析显示DILI患者肠道中乳酸菌和BA转化细菌增多。此外，DILI患者血清丙二醛(MDA)和成纤维细胞生长因子19 (FGF19)升高。因此，肠道菌群可能作为负反馈机制，分别通过FGF19信号和PUFA的饱和来维持BAs和PUFAs的稳态。

11. 血清牛磺胆酸水平与药物性肝损伤严重程度的相关性研究

文献名称：A High Serum Level of Taurocholic Acid Is Correlated With

the Severity and Resolution of Drug-induced Liver Injury

发表期刊：Clinical Gastroenterology and Hepatology，IF=8.549

发表时间：2020.07

合作单位：首都医科大学附属北京友谊医院

样本类型：临床样本 人血清、肝活检样本

技术方法：靶向代谢组学，外显子测序，免疫组化等

研究思路：

1）纳入95名药物性肝损伤（DILI）患者、100名健康受试者和105名慢性乙肝患者（CHB）

2）收集临床数据，检测分析生化指标

3）血清胆汁酸靶向定量分析，分析血清胆汁酸水平与DILI程度和预后的关系

4）ABCB11外显子测序与肝活检样本免疫组化，分析BA变化与ABCB11基因及其产物（BSEP）表达的关系

主要结果：包括牛磺胆酸(TCA)在内的四种胆汁酸水平的变化与胆红素水平的升高和DILI严重程度相关，也与CHB有关。其中只有TCA与DILI的临床恢复相关，而肝活检胆小管中较低水平的BSEP与血清胆汁酸水平改变有关。

12. 抑制VDAC1低聚反应保护线粒体，减轻药物诱导的急性肝损伤中铁死亡

文献名称：Protecting mitochondria via inhibiting VDAC1 oligomerization alleviates ferroptosis in acetaminophen-induced acute liver injury

发表期刊：Cell Biology and Toxicology，IF=6.691

发表时间：2021.08

合作单位：复旦大学，上海交通大学

样本类型：小鼠血清和肝脏，细胞

技术方法：靶向代谢组学，脂质组学，RT-qPCR，Western blot等

研究思路：

1）体内/体外实验探究铁死亡在对乙酰氨基酚诱导的肝损伤（AILI）中的作用

2）Hepa1-6细胞靶向代谢组学分析APAP诱导铁死亡的潜在机制，聚焦TCA循环代谢物

3）研究线粒体功能障碍在 APAP 诱导的铁死亡中的可能作用，VDAC1 寡聚化抑制剂 VBIT-12或铁死亡抑制剂Fer-1处理小鼠原代肝细胞（PMH）

4）小鼠肝脏非靶向脂质组学分析铁死亡抑制剂和VBIT-12对AILI的影响，心磷脂（CL）和神经酰胺（CER）

5）验证CL合成酶TAZ和CER合成酶SMPD1是否会影响AILI，敲低或过表达Smpd1 和 Taz

6）临床验证，对DILI患者和其他肝病患者的穿刺肝脏组织进行免疫组化分析，检测4-羟基壬烯醛 (4-HNE)蛋白的加合物水平

主要结果：铁死亡是 APAP 诱导的体内和体外肝细胞死亡的原因。TCA 循环和脂肪酸β-氧化抑制相关的线粒体功能障碍引起能量生成受损，可能会导致 APAP诱导的铁死亡。通过电压依赖性阴离子通道1（VDAC1）抑制剂 VBIT-12 保护线粒体在体内和体外减轻了APAP 诱导的铁死亡。在APAP 诱导的肝细胞铁死亡中，Fer-1和 VBIT-12 增强了CER 和 CL。敲低负责 CER 和 CL 合成的 Smpd1 和 Taz或过表达Taz，结果表明抑制 VDAC1寡聚化可保护线粒体并通过增加 AILI 中的 CER 和 CL 水平来减轻随后的铁死亡。与其他肝病患者相比，DILI 患者肝脏样本中脂质过氧化指示剂 4-HNE 蛋白的加合物水平升高。

五、新生儿胆道闭锁

13. 胆道闭锁患儿的肠道菌群与胆汁酸谱分析

文献名称：Comprehensive Analysis of Gut Microbiota and Fecal Bile Acid Profiles in Children With Biliary Atresia

发表期刊：Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, IF=6.074

发表时间：2022.06

合作单位：首都医科大学附属北京儿童医院

样本类型：临床样本，人的粪便

技术方法：靶向代谢组学，16S rRNA等

研究思路：

1）纳入46名胆道闭锁患儿和38名健康对照，收集粪便样本

2）粪便16S rRNA分析肠道菌群变化

3）粪便胆汁酸定量分析胆汁酸谱变化

4）关联分析

主要结果：胆道闭锁患者的肠道菌群整体结构与对照组有显著差异，并伴随着胆汁酸（BAs）谱的改变。无胆管炎患者的Actinobacillus、Monoglobus和Agathobacter富集，Selenomonadaceae 和Megamonas在非复发性胆管炎患者中更丰富，而Lachnospiraceae 和Ruminococcaceae在复发性胆管炎患者中富集；胆道闭锁组初级BAs水平下调，而胆固醇代谢中间产物C4上调。关联分析显示术后黄疸清除与Campylobacter和Rikenellaceae显著相关(p < 0.05)，牛磺熊去氧胆酸与黄疸清除显著相关(p < 0.001)。因此，肠道菌群与BAs的相互相互作用参与了胆道闭锁的肝损伤过程，这可能与术后胆管炎和黄疸清除密切相关。

更多肝病相关领域成果：

1. Liver cancer heterogeneity modeled by in situ genome editing of hepatocytes.Science Advances. 2022.
2. The effect of biliary obstruction, biliary drainage and bile reinfusion on bile acid metabolism and gut microbiota in mice.Liver International. 2021.
3. Soyasaponin A2 Alleviates Steatohepatitis Possibly through Regulating Bile Acids and Gut Microbiota in the Methionine and Choline-Deficient (MCD) Diet-induced Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH) Mice.Molecular Nutrition & Food Research. 2021.
4. The Bio-Persistence of Reversible Inflammatory, Histological Changes and Metabolic Profile Alterations in Rat Livers after Silver/Gold Nanorod Administration.Nanomaterials. 2021.
5. Targeted Metabolomics Analysis of Bile Acids in Patients with Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury.Metabolites. 2021.
6. The methyltransferase METTL3-mediated fatty acid metabolism revealed the mechanism of cinnamaldehyde on alleviating steatosis.Biomedicine & Pharmacotherapy. 2022.
7. UPLC-MS/MS-Based Serum Metabolomics Signature as Biomarkers of Esophagogastric Variceal Bleeding in Patients With Cirrhosis.Frontiers in Cell and Developmental Biology. 2022.
8. Loss of miR-192-5p initiates a hyperglycolysis and stemness positive feedback in hepatocellular carcinoma.Journal of Experimental & Clinical Cancer Research. 2020.

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