文献解读
绘谱导读 | 2022年8月代谢组学文献精选
导读目录
1. Ann Rheum Dis | 生态与代谢失调指示类风湿性关节炎进展
2. GUT | 综合宏基因组学和代谢组学分析揭示早发结直肠癌肠道微生物群衍生表型
3. Annals of Oncology | 血中L-精氨酸水平预测免疫检查点抑制剂治疗癌症患者的生存率
4. Cell Reports Medicine | 4C研究发现–正常血糖中国成年人氨基酸和MRM与糖尿病发病风险相关
5. Nature Microbiology | 多组学揭示慢性阻塞性肺病中呼吸道菌群-宿主互作机制
6. Nature Communications | 口服Blautia wexlerae通过肠道菌群的代谢重塑改善肥胖和2型糖尿病
一. Ann Rheum Dis | 生态与代谢失调指示类风湿性关节炎进展
类风湿性关节炎(RA)是一种进展性疾病，包括四个阶段，其中肠道微生物群与发病机制相关。然而肠道微生态是如何影响发病、疾病进展的尚未有所报道，本研究揭示了患者在RA不同阶段的粪便微生态和血液代谢组特征，发现了共生菌群与代谢谱异常与炎症增强、骨侵蚀程度加剧的关联以及RA第四阶段细菌对关节滑液的入侵，有助于解释RA的疾病进展机制，并为判断疾病阶段提供微生物和代谢标志物。
1. 对76名类风湿性关节炎（RA）患者的粪便宏基因组和血浆代谢组进行分析，发现患者粪便中单形拟杆菌和普通拟杆菌的耗竭贯穿RA四个阶段，削弱葡萄糖胺聚糖代谢，导致关节软骨的持续损伤。
2. 研究发现每个RA阶段都会有升高或耗尽的微生物，并在RA发病机制中发挥作用。如早期抑制仅在第一阶段升高，有助于防止肠道通透性的增加；在二、三期阶段，大肠杆菌丰度升高增强了精氨酸琥珀酰转移酶途径，这与类风湿因子的增加有关，可诱发骨质流失。
3. 在RA进展过程中，患者的代谢改变保持相当大，甲氧基乙酸和硫酸半胱氨酸水平异常高，分别在二期抑制成骨细胞，在三期促进破骨细胞功能，促进骨侵蚀。
4. 对另一个来自4个RA分期的271例患者进行了16S rRNA基因测序、细菌分离和扫描电镜检查，验证了肠道通透性的持续增加可能诱发肠道菌群在四期入侵关节滑液。
参考文献
Stage-specific roles of microbial dysbiosis and metabolic disorders in rheumatoid arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases. 2022.
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二. GUT | 综合宏基因组学和代谢组学分析揭示早发结直肠癌肠道微生物群衍生表型
众多研究已证实，肠道微生态紊乱是大肠癌发生、发展的关键环境因素，并且老年人群的肠道微生物群与年轻人群差异显著。对于青年肠癌患者，是否体内也存在具有诊断价值特征病原菌谱和代谢物谱？研究团队首次通过大样本队列描绘了中国青年肠癌患者肠道菌群谱和代谢物谱，为了解青年肠癌发病机制，探索适合青年人群肠癌早筛诊断提供了全新的视角。
1. 首先通过大样本队列：晚发性结直肠癌（LO-CRC），早发性结直肠癌EO-CRC，以及年龄性别匹配的健康对照组进行宏基因组测序和LC-MS/MS代谢组分析。同时采用另一批相似人群作为验证队列，绘制出了中国青年肠癌患者的肠道菌群谱和代谢物谱。
2. 结果发现与对照组相比，LO-CRC和EOCRC受试者的alpha多样性均明显降低。尽管存在共同的变异，但可以确定LO-CRC和EO-CRC中不同的微生物-代谢组学关联。核梭杆菌富集和短链脂肪酸耗竭，包括微生物GABA生物合成减少和乙酸/乙醛代谢向乙酰辅酶A生产转移，是LO-CRC的特征。而EO-CRC的多组学特征往往与丰富的黄酮类化合物和色氨酸、胆汁酸和胆碱代谢增加有关。值得注意的是，与红肉摄入相关的菌种、胆碱代谢物和KEGG orthology（KO）pldB和cbh基因轴升高可能是EO-CRC中潜在的肿瘤刺激因子。
3. 随后研究团队构建了随机森林分类器模型。基于宏基因组学、代谢组学和KO基因标记的预测模型实现了区分EO-CRC和对照的强大分类性能。
参考文献
Integrated metagenomic and metabolomic analysis reveals distinct gut-microbiome-derived phenotypes in early-onset colorectal cancer. GUT. 2022.
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三. Annals of Oncology | 血中L-精氨酸水平预测免疫检查点抑制剂治疗癌症患者的生存率
免疫检查点抑制剂疗法（ICI）是近年来肿瘤治疗的重大突破，部分患者在ICI治疗后效果显著，但仍有很多患者未能从中获益。如果能有一种指标可以准确地预测出患者对ICI治疗的响应情况，将有助于指导免疫治疗方案。目前预测ICI临床疗效的生物标志物需要经过复杂手术从肿瘤组织处取样。本研究分析了多项ICI临床试验患者血液代谢物与疗效间的关联，发现血液中的L-精氨酸含量可以预测ICI免疫治疗效果，检测简洁因适合临床应用。
1. 研究人员首先分析了来自肾细胞癌患者血清代谢物含量，发现L-精氨酸含量较高的患者生存期显著更长（中位总生存期：38.8月 vs. 24.6月）。另外接受ICI治疗的多癌种患者样本也显示， L-精氨酸水平高于42.3μM的患者的无进展生存期、总生存期都更长，ICI治疗的临床获益率也明显更高（19.2% vs. 40%）。
2. 随后研究者也发现ICI治疗预后较差的患者，治疗期间的L-精氨酸水平还会继续下降，反之如果患者在ICI治疗期间血液中L-精氨酸水平增加，则无进展生存期和总生存期都显著更高。多项预后指标也都表明：基线时L-精氨酸水平较高的患者，更能从ICI治疗中获益。
3. 在对PD-1抑制剂疗效敏感的MC38肠癌动物模型中发现当接受同样的ICI治疗，一些血液中L-精氨酸水平含量高的小鼠，明显比L-精氨酸含量低的小鼠疗效更好。
4. 最后分析患者的外周血的免疫细胞数量以及其功能分子的表达，发现在L-精氨酸氨酸水平较低的患者血液中，高表达PD-L1的髓系细胞明显增多。
参考文献
Circulating L-Arginine predicts the survival of cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors. Ann Oncol. 2022.
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四. Cell Reports Medicine | 4C研究发现–正常血糖中国成年人氨基酸和MRM与糖尿病发病风险相关
糖尿病已成为影响全球健康和经济负担的主要因素，也是全球死亡和残疾的主要原因。已有研究表明氨基酸(AAs)和微生物相关代谢物(MRMs)与2型糖尿病(T2DM)有关，但在正常血糖人群中的结果尚不清楚。本研究从全国范围的前瞻性中国队列中建立了一个全面的NGR患者危险因素-代谢性糖尿病相关性目录，期望鉴定与T2DM发病最密切的代谢物和代谢途径，明确代谢靶点与临床和其他危险因素之间的关系。
1. 纳入中国心脏代谢疾病和癌症队列研究(4C)的3414名糖尿病患者，采用巢式病例对照设计，利用UPLC-MS/MS定量检测了人血清中28种氨基酸（AA）和22种微生物相关代谢物(MRM)。
2. 在logistic回归模型中，支链AA、芳香AA、天冬酰胺、丙氨酸、谷氨酸、高丝氨酸、2-氨基己二酸、组氨酸、蛋氨酸和脯氨酸的每SD增量与T2DM发病呈正相关；在MRM组中，血清肉碱、N-乙酰色氨酸和尿酸与T2DM发病呈正相关。
3. 因果中介分析提示了34个显著的因果中介联系，其中88.2%涉及肥胖和脂质，血清代谢物所解释的差异在风险因素-代谢物-糖尿病相关性中受到适度限制，AAs和MRMs在T2DM发病前发生变化，提示代谢改变在糖尿病发病中的潜在作用。
参考文献
Amino acids, microbiota-related metabolites, and the risk of incident diabetes among normoglycemic Chinese adults: Findings from the 4C study. Cell Reports Medicine. 2022.
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五. Nature Microbiology | 多组学揭示慢性阻塞性肺病中呼吸道菌群-宿主互作机制
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种慢性炎症性肺病。呼吸道菌群与COPD的表型和内型存在关联，然而呼吸道菌群在COPD疾病发生发展中的作用机制尚不清楚。本研究利用多组学分析揭示呼吸道菌群代谢物吲哚-3-乙酸（IAA），通过调控IL-22介导的互作从而发挥对COPD的保护作用机制。
1. 纳入两个临床中心的99名COPD患者和36名健康对照个体的痰液进行宏基因组、代谢组、宿主转录组和蛋白质组分析，绘制COPD的呼吸道菌群-宿主互作图谱。
2. 对多组学数据进行整合分析，评估呼吸道菌群与COPD主要炎症内型（嗜中性粒细胞或嗜酸性粒细胞炎症）的联系；利用菌群遗传信息和已知的“代谢物-宿主基因”互作信息，提出了 “菌群-代谢物-宿主”互作假说。
3. 数据揭示呼吸道乳杆菌驱动的色氨酸代谢发生改变，这一变化与IAA减少有关，IAA的减少通过宿主IL-22信号通路来潜在影响呼吸道炎症与细胞凋亡。体内和体外研究表明，呼吸道菌群来源的IAA可通过肺巨噬细胞中产生IL-22来减轻组织凋亡，从而缓解肺气肿和肺功能下降，但我们不能排除其他IL-22主要来源细胞（如CD4 T、ILC3、NKT细胞）对该通路的贡献。
4. 鼻内接种两种呼吸道乳酸杆菌可恢复IAA并重现其对COPD小鼠的保护作用。该研究为治疗COPD中的菌群-宿主相互作用提供了理论依据。
参考文献
Multi-omics analyses of airway host–microbe interactions in chronic obstructive pulmonary disease identify potential therapeutic interventions. Nature Microbiology. 2022.
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六. Nature Communications | 口服Blautia wexlerae通过肠道菌群的代谢重塑改善肥胖和2型糖尿病
肠道菌群失调被认为是促成肥胖和2型糖尿病（T2DM）的一个关键因素，但肠道菌群组成差异对肥胖和T2DM影响的潜在机制尚不清楚。本研究揭示一种Blautia wexlerae菌，通过其独特的代谢产物，重塑肠道环境，抑制肥胖和2型糖尿病。
1. 纳入217名成人受试者进行肠道菌群检测，并评估肠道菌群与肥胖或2型糖尿病的关系。结果表明，与对照组相比，肥胖组和2型糖尿病组有4个菌属显著改变，其中Blautia菌属丰度降低，并在另一队列进行验证。
2. 在小鼠模型上，高脂喂养同时口服Blautia wexlerae菌，可缓解高脂饮食诱导的小鼠肥胖和糖尿病相关的体重和炎症表型。
3. 用Blautia wexlerae菌的培养基处理脂肪细胞，脂肪细胞的促炎因子S100a8表达降低，抑制脂肪炎症减轻糖尿病。
4. 代谢组学检测发现，与对照小鼠相比，HFD喂养的小鼠与糖酵解和TCA循环相关代谢物水平降低。将Blautia wexlerae施用于HFD小鼠后，异柠檬酸盐和琥珀酸盐水平增加，且在脂肪、肌肉和肝脏组织中琥珀酸含量均显著升高。
5. Blautia wexlerae的有益作用与独特的氨基酸代谢相关，可产生S-腺苷甲硫氨酸、乙酰胆碱和L-鸟氨酸和碳水化合物代谢，导致支链淀粉的积累和琥珀酸、乳酸和乙酸的产生；口服Blautia wexlerae菌改变肠道菌群组成，促进了产丙酸和丁酸肠菌的增殖，导致肠道内丙酸和丁酸增加，改善肠道环境，抑制肥胖和糖尿病。
参考文献
Oral administration of Blautia wexlerae ameliorates obesity and type 2 diabetes via metabolic remodeling of the gut microbiota. Nature Communications. 2022.
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