迄今为止，全球已有超4亿人感染COVID-19，全球死亡人数约600万。新冠大流行在全球范围内造成巨大损失，“新常态”下仍威胁着公共卫生安全。已有研究表明，COVID-19患者和恢复期患者的数据在易感性和严重程度上存在异质性，然而恢复期患者的中和抗体水平与代谢改变之间的关系仍不清楚，有必要进一步探索新冠肺炎康复者的代谢变化，为COVID-19的治疗和疫苗接种策略提供依据。

2022年8月9日，林树海课题组与合作团队在《PNAS》杂志发表题为“Plasma metabolome and cytokine profile reveal glycylproline modulating antibody fading in convalescent COVID-19 patients”的研究文章。该研究通过开展新冠肺炎康复者的血浆代谢组学，鉴定到甘氨酰脯氨酸（Gly-pro）在新冠肺炎康复但抗体消退者的血浆中累积，进而发现甘氨酰脯氨酸可以调控新冠抗体的水平。（本研究由麦特绘谱提供Q300全定量代谢芯片试剂盒）

图1. 研究流程

研究人员采集携带抗体的新冠肺炎康复者（CA组）、抗体消退的新冠肺炎康复者（CO组）及健康志愿者（H组）的血浆样本，开展靶向代谢组学和细胞因子绝对定量分析。结果发现26个细胞因子至少在两组中存在显著差异，与健康者相比，康复者（CA组或CO组）具有更多的细胞因子表达，并且康复者的免疫反应表现出性别特异性。此外，研究人员筛选到了一些差异显著的代谢物，其中甘氨酰脯氨酸（Gly-pro）在H组血浆中的浓度为0.185±0.138 μM；在CA组血浆中的浓度为0.593±0.451 μM；在CO组血浆中的浓度为0.825±0.302 μM。随后，相关性分析与机器学习验证表明，新冠肺炎康复者的特异性代谢物和炎症反应与抗体消退有关。

图2. 代谢组学数据

由于Gly-pro可由DPP4（二肽基肽酶4）催化产生，因而使用西格列汀（DPP4抑制剂）可以降低Gly-pro的水平。已知DPP4的主要作用是分解体内的蛋白质。抑制DPP4可激活下游的GLP-1（胰高糖素样肽-1），故临床上使用DPP4抑制剂作为糖尿病治疗的用药选择。且DPP4也能够调节炎症细胞因子，已证实DPP4是引起中东呼吸综合征的冠状病毒MERS-CoV的功能受体。另外，由于Gly-pro可由脯氨酸肽酶降解，因此使用N-苄氧羰基-L-脯氨酸（脯氨酸肽酶抑制剂）可以升高Gly-pro的水平。

于是，研究人员使用SARS-CoV-2 RBD蛋白片段单剂腹腔注射BALB/c雌鼠，并检测免疫细胞亚群，包括生发中心B细胞（GC B cells），滤泡辅助性T细胞（Tfh）和浆细胞，以阐明Gly-pro可以调节抗体免疫应答。结果发现，注射Gly-pro或N-苄氧羰基-L-脯氨酸均可以显著下调免疫细胞亚群的水平，但Gly-pro和西格列汀的联合给药可以逆转Gly-pro带来的负面效果。因此，SARS-CoV-2 RBD抗体的产生可以通过Gly-pro补充以及上调或下调内源性的Gly-pro来调节，表明抗体水平的代谢调节可能是疫苗接种的生理条件下的一种重要方式。

图3. 从CA患者中选择的预测CO患者的特征

综上，不同新冠抗体水平的受试者体内血浆中Gly-pro浓度有显著差异，且哺乳动物接种新冠疫苗的中和抗体水平的确受到Gly-pro的调节，提示Gly-pro可以作为鉴定或区分不同抗体水平的接种新冠疫苗的受试者。考虑到临床用DPP4抑制剂可以下调Gly-pro的水平，使用DPP4抑制剂或有助于维持和升高新冠肺炎康复者或接种新冠疫苗后的中和抗体水平。

厦门大学生命科学学院林树海、武汉市金银潭医院尚游、香港浸会大学蔡宗苇和中科院武汉病毒所周溪为共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金和厦门大学科技领军人才团队项目等的资助。

原文链接

Plasma metabolome and cytokine profile reveal glycylproline modulating antibody fading in convalescent COVID-19 patients. PNAS. 2022.

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