文献解读
绘谱导读 | 2022年4月代谢组学文献精选
导读目录
1. Nature metabolism | 具核梭杆菌代谢产物甲酸盐加剧结直肠癌进展
2. Circulation | 脂质组学剖析人心脏代谢疾病风险和膳食脂肪调节的影响
3. Microbiome | 人肠道菌群中的硫代谢基因的多样性和分布及其与结直肠癌的关联
4. Science | 细菌通过神经元Nod2感知调节食欲和体温
5. Cell Metabolism | 组蛋白乳酸化可正反馈调控阿尔茨海默病中小胶质细胞葡萄糖代谢
6. Microbiome | 肠脑轴通过破坏短链脂肪酸代谢参与慢性脑灌注不足
7. Nature Microbiology | 乳酸杆菌的半胱氨酸依赖性是阴道微生物群调节的潜在治疗靶点
8. Nature Aging | 极长寿老人宏基因组和代谢组的重塑及其与遗传和社会经济因素的关系
一. Nature metabolism | 具核梭杆菌代谢产物甲酸盐加剧结直肠癌进展
结直肠癌(CRC)肿瘤发病率排名第三，癌症死亡率居第二，肠道微生物组是结直肠癌 (CRC) 期间免疫调节和促肿瘤微环境的关键参与者，肠道微生物组与宿主之间与肿瘤细胞代谢相关的串扰在很大程度上仍未得到探索。本研究表明甲酸盐是一种由 CRC 相关具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum，Fn）产生的代谢物，可促进 CRC 进展。
1. 收集63例CRC患者和52例健康人的粪便样本进行16S rRNA测序进行差异菌属分析，并借助宏基因组分析工具PathSeq识别CRC组织相关的细菌属和物种，发现CRC患者粪便和组织中的具核梭杆菌水平均升高，且与共识分子亚型3(CMS3,代谢失调)相关。
2. 将CRC细胞系T18与Fn在模块化灌注生物反应器系统（HuMiX）共培养后分泌甲酸盐，且与上述各种 Fn 菌株共培养后，CRC 细胞中与 AhR 信号通路和癌症干细胞（CSC）相关的基因增加，通过检测甲酸盐处理的 T18 细胞、人和APCmin 小鼠类器官中CSC标志物醛脱氢酶 1 (ALDH1)的蛋白水平和活性提示甲酸盐在癌细胞中诱导 CSC 特征。
3. T18细胞进行RNA-seq的IPA分析提示AhR 信号传导被显著激活，甲酸诱导AhR 核转位并在小鼠水平得到验证，且AhR抑制剂能够缓解甲酸盐对CRC细胞侵袭的影响，表明Fn衍生的甲酸盐通过激活AhR诱导的癌症干性来诱导细胞侵袭，AhR抑制剂可能对携带 Fn 的 CRC 具有潜在治疗意义。
The gut microbial metabolite formate exacerbates colorectal cancer progression. Nature metabolism. 2022.
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（提取码：3j1c）
二. Circulation | 脂质组学剖析人心脏代谢疾病风险和膳食脂肪调节的影响
血浆中总甘油三酯 (TG)、高密度和低密度脂蛋白胆固醇的浓度是心脏代谢疾病（CVD）和2型糖尿病（T2D）的重要预测因子和潜在致病因素。饮食和内源性产生的脂肪酸（FA）以游离形式或作为复杂脂质分子的重要部分形成各组织的脂质组，本研究采用高通量脂质组学来获得脂质类特异性FA成分，从而详细研究脂质代谢和心脏代谢疾病之间的关系。
1. 欧洲癌症和营养前瞻性调查 (EPIC) 波茨坦队列研究选取551例CVD和775例T2D检测到282种不同类型FA基线血浆浓度并与多变量校正Cox模型结果进行相关性分析，几种单酰基甘油和双酰基甘油中的FA16:0和FA18:0与两种疾病风险相关，胆固醇酯、游离脂肪酸和鞘脂与CVD相关，而几种(甘油)磷脂与T2D特异性相关。
2. 在膳食干预和血管功能随机对照试验(DIVAS)中测试了113例食用富含饱和脂肪酸（对照组SFA）、单不饱和脂肪酸（MUFA）、单不饱和脂肪酸和6种多不饱和脂肪酸的混合物（Mixed UFA）16周的人群，发现与SFA相比，UFA饮食会影响 19 种与风险相关的脂质，UFA干预降低了高风险相关脂质，并增加了低风险相关脂质。
3. 研究发现CVD和T2D的风险相关脂质不同，且略有重叠，体现了不同的病因依据，通过比较富含 SFA与UFA 饮食的效果，提示几种风险相关的脂类对膳食脂肪调节的敏感性，TG 和 DG 中含 FA16:0 与T2D 和 CVD 密切相关。
Deep Lipidomics in Human Plasma-Cardiometabolic Disease Risk and Effect of Dietary Fat Modulation. Circulation. 2022.
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三 . Microbiome | 人肠道菌群中的硫代谢基因的多样性和分布及其与结直肠癌的关联
最近的证据表明菌群硫化作用是结直肠癌 (CRC) 的潜在触发因素。菌群硫化作用在人体结肠中使用无机（硫酸盐）和有机（牛磺酸/半胱氨酸/蛋氨酸）底物产生遗传毒性硫化氢 (H2S)。表明人类肠道菌群中的硫代谢可能比最初认为的作用更为广泛。基于此，本研究对人肠道菌群中的硫代谢基因进行了深入分析，并鉴定出了与结直肠癌相关的硫酸盐还原基因。
1. 使用来自公开可用的粪便宏基因组的约17,000个细菌基因组，对265名健康对照、112名结肠腺瘤患者及290名结肠癌患者的肠道菌群中参与者硫代谢基因的多样性进行研究。
2. 鉴定出142个菌属具有硫酸盐还原基因，且有机与无机硫酸盐还原基因均与结直肠癌相关。
3. 进一步研究发现，在人体肠道中厌氧亚硫酸盐还原酶（asr）基因的丰度是异化亚硫酸盐还原酶（dsr）的两倍，表明Asr可能是人类肠道中硫酸盐还原的更重要因素。
4. 确定了能在厌氧环境中还原牛磺酸为H2S的多种潜在途径，并发现了含有这些途径的新菌属。
5. 有机硫代谢基因的普遍存在表明未充分研究的底物（含硫氨基酸半胱氨酸和甲硫氨酸）可能是人类肠道中微生物来源的H2S的丰富来源。
Diversity and distribution of sulfur metabolic genes in the human gut microbiome and their association with colorectal cancer. Microbiome. 2022.
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四. Science | 细菌通过神经元Nod2感知调节食欲和体温
肠道菌群释放的化合物存在于血液中，可以调节宿主的生理过程，如免疫、代谢和大脑功能。这一系列操作是通过“肠-脑轴”来实现的。据报道“肠-脑轴”发生改变会导致应激反应和行为改变。但大脑神经元是否可以直接感知细菌成分，以及细菌是否可以通过调节大脑神经元来调节宿主生理过程还是未知的。本研究在菌群如何调控脑神经进而调控代谢的问题上取得了新的突破。
1. 通过脑成像技术确认了小鼠的核苷酸寡聚结构域（NOD2）受体由大脑下丘脑等区域的神经元表达，并发现当这些神经元与肠道中的胞壁肽接触时电活动会受到抑制。
2. 在抑制性GABA能中间神经元或兴奋性CamKII阳性中间神经元，并在对应神经元中进行NOD2敲除。发现老年雌性小鼠比正常小鼠吃得更多，体重增加得更多，还表现出筑巢意愿降低。
3. 老年小鼠对胞壁酰二肽(MDP)反应更为敏感，且老年雌性小鼠大脑中对MDP敏感的下丘脑弓状核（ARC）和背内侧核（DMH）区域恰好负责摄食和体温维持。
4. 在ARC和DMH两个脑区特异性敲除Nod2后，雌性小鼠的体重显著增加，摄食次数增加，体温调控异常，筑巢行为减弱。表明位于下丘脑ARC和DMH脑区中GABA能中间神经元的Nod2受体，可以响应胞壁肽，进而调控摄食行为和体温稳态。
Bacterial sensing via neuronal Nod2 regulates appetite and body temperature. Science. 2022.
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五. Cell Metabolism | 组蛋白乳酸化可正反馈调控阿尔茨海默病中小胶质细胞葡萄糖代谢
小胶质细胞的促炎激活是阿尔茨海默病 (AD) 的标志，这一过程涉及由氧化磷酸化 (OXPHOS) 向糖酵解的转变。本研究揭示了小胶质细胞中的正反馈循环促进AD发生的分子机制，揭示代谢紊乱是AD发生发展的驱动事件，为AD的早期干预提供了新视角和新靶点。
1. 检测AD小鼠模型（5XFAD）的海马组织中的乳酸水平，结果显示，与野生型（WT）对照小鼠相比，AD小鼠的乳酸水平明显升高；蛋白质印迹分析组蛋白乳酸化水平显示，前额皮层和海马的组蛋白乳酸化（H4K12la）水平显著升高；对AD患者脑组织进行分析的结果与AD小鼠模型结果类似。
2. 神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞的免疫荧光以及蛋白质印迹结果表明，在Aβ斑块周围的小胶质细胞中H4K12la（H4K12乳酸化）水平显著升高。
3. 这种乳酸依赖性的组蛋白修饰主要富集在糖酵解基因的启动子上，并激活糖酵解基因的转录活性，从而促进小胶质细胞的糖酵解活性。
4. 这种“糖酵解-组蛋白乳酸化-PKM2”正反馈循环恶化小胶质细胞糖代谢紊乱，导致小胶质细胞稳态失衡及神经炎症的发生，进而促进AD的发生发展。
5. 抑制PKM2活性可抑制小胶质细胞的功能紊乱，且特异性敲除小胶质细胞中的Pkm2可显著改善 AD小鼠的空间学习和记忆能力；总之，抑制小胶质细胞中的正反馈循环可能是治疗AD的潜在靶点。
Positive feedback regulation of microglial glucose metabolism by histone H4 lysine 12 lactylation in Alzheimer’s disease. Cell Metabolism. 2022.
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六. Microbiome| 肠脑轴通过破坏短链脂肪酸代谢参与慢性脑灌注不足
慢性脑灌注不足（CCH）是继某些代谢紊乱和中枢神经系统 (CNS) 疾病后继发性脑损伤的基础。菌群-肠-脑轴的失调可通过异常表达的代谢物，如短链脂肪酸 (SCFA)，加剧各种中枢神经系统疾病，但其与CCH的关系仍有待证明。本研究揭示健康小鼠的粪菌移植可以改善肠道菌群失调、认知能力下降和抑郁样行为，可能是通过增加产SCFA菌群丰度，进而提高SCFA水平的机制来发挥作用。
1. 作为慢性脑灌注不足模型，双侧颈总动脉阻塞（BCCAO）大鼠模型的认知功能受损，出现抑郁行为，肠道蠕动性降低，肠道屏障功能受损。
2. 16S rRNA测序结果显示，与正常小鼠相比，BCCAO大鼠的肠道菌群结构改变，产SCFAs菌的相对丰度降低，海马体中SCFAs水平降低。
3. 将健康小鼠的粪便移植到BCCAO大鼠这一粪菌移植（FMT）后，BCCAO大鼠的菌群重新达到平衡状态，且检测到海马体中SCFAs水平升高，且在暴露于脂多糖时神经炎症降低。
4. 健康小鼠的FMT通过抑制BCCAO大鼠的海马神经元凋亡，促进肠道蠕动性和肠道屏障功能，进而改善认知功能下降和抑郁样行为。
5. 长期补充SCFA证实了SCFA在减轻BCCAO小鼠模型中的炎症反应和海马神经元凋亡方面的神经保护作用。
The microbiota-gut-brain axis participates in chronic cerebral hypoperfusion by disrupting the metabolism of short-chain fatty acids. Microbiome. 2022.
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七. Nature Microbiology | 乳酸杆菌的半胱氨酸依赖性是阴道微生物群调节的潜在治疗靶点
阴道微生物群的组成在很大程度上影响生殖健康，阴道中的惰性乳酸杆菌L.iners占主导的阴道菌群可能与包括细菌性阴道炎在内的各种生殖健康问题存在关联。甲硝唑治疗通常会导致L.iners占主导地位，但是这其中的机制一直未被阐明。常规的甲硝唑等治疗手段只能针对“有害菌”，但对此种“有害的”乳酸杆菌束手无策。本研究发现半胱氨酸是惰性乳酸杆菌在阴道中生存的关键“条件”，或许可通过干预阴道环境中半胱氨酸来调节阴道菌群干预炎症。
1. 临床样本中发现阴道中惰性乳酸杆菌（L.iners）主导的菌型与细菌性阴道炎存在关联，且常规甲硝唑治疗并不会减少L.iners的丰度。
2. 在体外代谢分析实验中发现，L.iners的生长依赖于半胱氨酸，这与卷曲乳酸菌不同；其中原因可能是L.iners中典型半胱氨酸生物合成途径缺乏、半胱氨酸相关转运机制受限。
3. 宫颈阴道灌洗液样本中的半胱氨酸浓度与体内乳酸杆菌的丰度相关，并且半胱氨酸摄取抑制剂在体外选择性地抑制乳酸杆菌的生长。
4. 在体外通过联合使用半胱氨酸抑制剂与甲硝唑，可抑制L.iners，并促进阴道益生菌卷曲乳杆菌的丰度。
Cysteine dependence of Lactobacillus iners is a potential therapeutic target for vaginal microbiota modulation. Nature Microbiology. 2022.
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八. Nature Aging | 极长寿老人宏基因组和代谢组的重塑及其与遗传和社会经济因素的关系
现代社会中老龄化相关疾病的发病率越来越高，已有得研究表明长寿是一种人口特征，涉及遗传、环境和社会经济变量的复杂而复杂的相互作用，但与极端年龄生存相关的因素尚不清楚。本研究揭示了极长寿老人相较于其子女在肠道菌群和血液代谢组方面发生的广泛改变，以及与遗传和社会经济因素等的关联。这些发现提供了与衰老相关的干预新靶标。
1. 对116个汉族家庭中极长寿老人（94-105 岁）及其子女（50-79 岁）的肠道微生物组和血液代谢组进行比较，发现一种巨大支原体，在90岁和百岁老人中表现出大约五倍的缺失，并且与缺失的肠道微生物组基因与维生素代谢有关。
2. 发现高龄老人存在广泛的宏基因组和代谢组重塑，且其与社会经济因素的相关性存在世代差异。
3. 数量性状位点（QTL）分析表明，遗传与宏基因组和代谢组的关联很大程度上具有世代特异性。
4. 发现131个血浆代谢物与QTL的关联可跨代，集中在6个基因位点，包括FADS1/2与花生四烯酸、PTPA与琥珀酰肉碱以及FLVCR1与胆碱之间的关联。
Metagenomic and metabolomic remodeling in nonagenarians and centenarians and its association with genetic and socioeconomic factors. Nature Aging. 2022.
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（提取码：3euq）
END
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