文献解读
绘谱导读 | 2022年2月代谢组学文献精选
导读目录
1. Cell Discovery | 跨物种代谢组学研究发现抗衰老内源代谢物
2. Cell Research | 综合代谢组学揭示三阴性乳腺癌的代谢治疗靶点
3. Nature Medicine | 代谢组学+宏基因组揭示冠状动脉疾病的个体化风险因素
4. Nature | 一种肠道菌群代谢物可影响大脑活动和焦虑行为
5. Cell Metabolism | 运动代谢图谱揭示代谢稳态的时间依赖性特征
6. Diabetes | 乳酸是将肥胖与胰岛素抵抗通过调节脂肪组织细胞因子联系起来的关键因素
7. Immunity | 色氨酸衍生的微生物代谢产物激活肿瘤相关巨噬细胞中的芳香烃受体以抑制抗肿瘤免疫
一 、Cell Discovery丨跨物种代谢组学研究发现抗衰老内源代谢物
再生是机体修复受损、病变或衰老组织的重要过程。从低等动物到人类，不同物种具有不同程度的再生能力，并且这种能力随着物种的不断进化和衰老而逐步降低。然而，迄今为止，人们对能够调节衰老和再生的小分子代谢物还知之甚少。本研究深度解析了跨物种、跨年龄、跨组织的代谢分子特征，鉴定了一系列能改够延缓人类干细胞衰老、促进多组织再生的关键通路和小分子代谢物，为衰老的科学评估、衰老相关疾病的防治以及再生医学的发展提供了潜在的分子标记物和干预策略。
1. 对多物种的多个组织/细胞进行转录组学和代谢组学分析，揭示了代谢调节是与再生能力相关的重要特征，不同再生能力的样本代谢谱具有显著差异。
2. 进一步揭示了一些跨物种保守的、再生相关的代谢通路，如再生能力强的生物样本更倾向于富集多胺代谢、尿嘧啶代谢和脂肪酸代谢通路。
3.结合人类干细胞衰老的研究平台，经过筛选，发现小分子代谢物尿苷可以明显提升衰老人间充质干细胞的自我更新能力。
4.利用尿苷处理5种小鼠的组织损伤模型：肌肉损伤模型、肝纤维化模型、毛发再生模型、心肌梗塞模型和关节炎模型，结果发现，尿苷能够促进损伤或病变组织的再生修复。
参考文献
Cross-species metabolomic analysis identifies uridine as a potent regeneration promoting factor. Cell Discovery. 2022.
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二. Cell Research | 综合代谢组学揭示三阴性乳腺癌的代谢治疗靶点
代谢重编程是癌症的标志。三阴性乳腺癌(TNBC)是最具侵袭性乳腺癌，更容易扩散转移，易复发，而且由于缺少治疗靶点，治疗药物有限，一直是乳腺癌治疗的难点。本研究绘制出当前世界上最大规模的三阴性乳腺癌代谢谱，优化了既往分型标准，为三阴性乳腺癌的精准个体化治疗提供新方向。
1. 分析330个TNBC样本和149个正常乳腺组织中的代谢组和脂质组，构建大型TNBC代谢谱。
2. 将代谢组结合先前建立的同一队列的转录组和基因组数据，进行综合分析。
3. 将TNBC分为三个不同的代谢组学亚组：C1，神经酰胺和脂肪酸富集型；C2，氧化代谢物和糖基化代谢物富集型；C3，低代谢紊乱型。
4. 基于上述新开发的代谢组数据集，改进之前的TNBC转录组亚型，并确定了关键的亚型特异性代谢物作为潜在治疗靶点。
5. 转录组中的腔面雄激素受体 (LAR) 亚型与代谢组C1亚型重合度高。患者衍生的类器官和异种移植模型实验表明，靶向鞘氨醇-1-磷酸(S1P)，一种神经酰胺途径的中间体，是LAR肿瘤的一种潜在治疗方案。
6. 根据代谢物特征可以将转录组中的基底样免疫抑制(BLIS)亚型进一步分为两种类型（C2 和C3）。这两种细分后的亚型预后明显不同。N-乙酰天冬氨酰谷氨酸是一种重要的促肿瘤代谢物，也是高危 BLIS 肿瘤的潜在治疗靶点。
参考文献
Comprehensive metabolomics expands precision medicine for triple-negative breast cancer. Cell Research. 2022.
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三. Nature Medicine | 代谢组学+宏基因组揭示冠状动脉疾病的个体化风险因素
尽管在预防、诊断和治疗方面取得了巨大进步，但冠状动脉疾病（CAD）仍然是全球发病率和死亡率的主要原因。急性冠状动脉综合征（ACS）是一种CAD，有复杂的病理机制。本研究通过血清代谢组学和肠道宏基因组分析，揭示患者的血清代谢组变化、其个体差异以及与遗传、饮食和肠道菌群的关联，这些发现为CAD的预防和治疗提供了新思路。
1. 招募以色列两家医院的199名ACS患者和970名健康对照，进行临床表征和血清代谢组学和肠道宏基因组分析，结果显示，与对照个体相比，ACS患者具有明显的血清代谢组和肠道菌群特征。
2. ACS中533种血清代谢物发生改变，大部分代谢物水平降低，且与菌群和饮食有关。
3. ACS肠道菌群中梭菌科耗竭，这种细菌与对照组中多种代谢物水平有关，其中一些与CAD风险增加有关。
4. 患者的代谢异常及其潜在遗传或环境因素有个体差异，且与临床参数和心血管结果相关。
5. 在患有代谢障碍的对照组中也观察到与菌群和饮食相关的ACS代谢异常，提示这些异常与临床明显CAD之前的早期代谢异常阶段有关。
6. 基于代谢组的体重指数(BMI)预测模型用于ACS患者时，其预测值常高于实际BMI值，且差值与糖尿病和CAD严重程度相关。
参考文献
Metabolomic and microbiome profiling reveals personalized risk factors for coronary artery disease. Nature Medicine. 2022.
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四. Nature | 一种肠道菌群代谢物可影响大脑活动和焦虑行为
既往研究发现在小鼠体内，肠道菌群可以影响行为，调节肠道和大脑中神经递质的产生，并影响大脑发育和髓鞘形成模式。尽管广泛涉及体液或神经元连接，但调节肠-脑相互作用的机制仍不明确。本研究发现一种肠道菌群相关代谢产物4-乙基苯酚硫酸盐（4EPS）能进入小鼠大脑，影响特定大脑区域的激活和连接，并破坏大脑中少突胶质细胞的成熟和髓鞘形成模式，进而调控小鼠的大脑活动和焦虑样行为。
1. 鉴定出能将膳食酪氨酸转化为4-乙基苯酚(4EP)的肠道菌群生物合成基因，并构建产生4EP的生物工程菌株。
2. 把产4EP菌菌株定殖在无菌小鼠体内以获得4EP+小鼠。在4EP+小鼠体内产生的4-乙基苯基硫酸盐(4EPS)进入大脑并在脑中积累，而脑中4EPS的改变与小鼠大脑各区域间异常的功能连接有关。
3. 进一步分析发现，4EPS影响了4EP+小鼠大脑中的少突胶质细胞的功能，阻碍其成熟，并减少其与神经元的互作；同时发现4EP+小鼠的全脑和胼胝体中神经元髓鞘形成减少。
4. 4EP(S)在几种常见的行为学检测中均可促进显著的焦虑样行为，而通过药物促进少突胶质细胞成熟或诱导髓鞘形成均可防止4EPS对小鼠行为的影响。
参考文献
A gut-derived metabolite alters brain activity and anxiety behaviour in mice. Nature. 2022.
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五. Cell Metabolism | 运动代谢图谱揭示代谢稳态的时间依赖性特征
生物钟协调有节奏的生物过程，影响代谢时间调节的食物限制、运动或能量应激与2型糖尿病和肥胖患者的血糖控制和体重减轻有关。目前尚缺乏关于运动时间如何决定组织特异性代谢适应和全系统组织协调的综合观点。本研究利用运动代谢图谱揭示了代谢稳态的时间依赖性特征。
1. 对在ZT3（清晨）或ZT15（傍晚）进行急性运动的小鼠进行了一系列实验，并收集动物的血液样本和七种不同小鼠组织样本进行代谢组学分析，发现每个组织根据运动时间都表现出独特的代谢反应，运动对代谢物具有时间依赖性和组织特异性影响。
2. 对显著改变的代谢物进行KEGG富集分析，结果显示ZT3的运动会刺激肝脏中的脂肪分解，而ZT15的运动会刺激白色脂肪组织（WAT）中的脂肪分解。运动重新编程了相互作用降低了肩胛间棕色脂肪组织（BAT）和下丘脑（HT）内的整体连接性，而肝脏和附睾白色脂肪组织（eWAT）内的代谢物连接性增加。
3. 进一步研究发现在久坐状态下，肝脏和肌肉的相关性较小，ZT3的相关性最小。运动增加了脂质、AAs、核苷酸和碳水化合物之间的时间相关性，但在ZT15时影响更大。24小时相关网络揭示运动时间决定肌肉-肝脏时间相关性。数百种代谢物和相关途径具有时间依赖性和运动依赖性动静脉（A/V）差异。
4. 最后验证了作为系统代谢中心的2-羟基丁酸酯（2-HB）在全身和局部组织代谢中的时间依赖性作用，结果表明，2-HB等依赖时间和运动的代谢物可能在能量应激条件下传达能量状态，并影响组织代谢和系统能量稳态。
参考文献
Atlas of exercise metabolism reveals time-dependent signatures of metabolic homeostasis. Cell Metabolism. 2022.
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六. Diabetes | 乳酸是将肥胖与胰岛素抵抗通过调节脂肪组织细胞因子联系起来的关键因素
既往研究发现肥胖导致的胰岛素抵抗是2型糖尿病的一个最主要特征，肥胖过程中由于脂肪组织缺氧信号的激活会产生更高水平的乳酸，但脂肪组织中乳酸积累所产生的后果尚不清楚。本研究通过敲除或抑制脂肪的乳酸转运蛋白MCT1的小鼠和细胞模型，发现乳酸是影响肥胖导致的胰岛素抵抗的重要分子，提示乳酸代谢的可能是潜在的糖尿病的治疗靶点。
1. 构建脂肪组织特异性敲除MCT1（脂肪细胞高表达的单羧酸转运蛋白MCT1，体内最主要的乳酸转运蛋白）小鼠。利用细胞技术结合代谢分析发现脂肪组织中MCT1主要介导细胞乳酸的外排。敲除MCT1的小鼠在高脂饮食诱导的肥胖模型中不会显著增加体重，却发生了更严重的胰岛素抵抗。
2. 对该表型进一步的研究中发现敲除MCT1会导致脂肪组织的促炎巨噬细胞的浸润增加，最终导致肥胖小鼠发生了严重的系统性炎症。
3. 进一步分子机制的研究中发现，MCT1敲除导致脂肪细胞中乳酸累积增加，脂肪细胞的凋亡信号被激活，并影响到脂肪细胞分泌的炎性细胞因子。分泌的炎症细胞因子通过募集巨噬细胞进一步放大了炎症信号，最终加剧了全身的胰岛素抵抗。
参考文献
Lactate is a Key Mediator That Links Obesity to Insulin Resistance via Modulating Cytokine Production From Adipose Tissue，Diabetes. 2022.
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七. Immunity | 色氨酸衍生的微生物代谢产物激活肿瘤相关巨噬细胞中的芳香烃受体以抑制抗肿瘤免疫
色氨酸（Trp）是人体必需氨基酸之一，其代谢产物在肿瘤疾病中发挥重要作用。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）作为免疫细胞中的骑墙派，部分TAM能够促进肿瘤生长、转移和侵袭。本研究揭示了乳酸菌通过代谢食物中的色氨酸激活TAM发挥促进胰腺导管癌生长的机制。
1. 首先通过RNA-seq检测了胰腺导管癌中TAM 的差异基因表达，和正常的巨噬细胞相比，TAM中促癌基因表达量明显上调，其中编码芳香烃受体AhR的基因Cyp1b1显著上调。进一步验证证明AhR能够抑制T细胞成熟，从而破坏胰腺癌细胞的免疫抑制。
2. 发现AhR能够影响干扰素响应通路，以及干扰素诱导的转录因子，信号转导网络和炎症介质的基因表达。接着发现广谱抗生素Abx能够抑制小鼠肿瘤生长。使用 Amp 抑制乳酸菌之后能够有效的提高细胞中PDL1和MHCII的表达来提高免疫应答效果，进而抑制肿瘤生长。
3. 在几种常见的乳酸菌中L. reuteri 和L. murinus能产生IAA, ILA两种激活AhR的产物，而L. murinus的产量更多，于是研究人员在无菌小鼠肠道中移植L. murinus后发现L. murinus不仅能够促进肿瘤生长，抑制肿瘤免疫，还能促进Arg1,Ido1,IL-10等促癌基因的表达。
4. 发现色氨酸缺乏饮食的小鼠肿瘤重量是对照组的一半，而加入IAA,ILA之后又能显著的增加肿瘤重量，免疫因子和促癌基因的表达也会因饮食而发生变化。
参考文献
Tryptophan-derived microbial metabolites activate the aryl hydrocarbon receptor in tumor-associated macrophages to suppress anti-tumor immunity. Immunity. 2022.
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