文献解读
绘谱导读︱2021年11月代谢组学文献精选
导读目录
1. ISME Journal丨肠易激综合征合并抑郁症的代谢组和菌群变化
2. Journal of Neuroinflammation | 利福昔明通过调节肠道菌群及SCFAs干预青春期大鼠抑郁行为
3. Aging Cell | 膳食补充柠檬酸盐通过促进酮生成提高寿命、代谢健康和记忆能力
4. Nature | 肠道共生菌将膳食氨基酸转化为宿主免疫调节脂质
5. Cell Death and Disease | 大骨节病患者肠道微生物群和代谢产物谱的改变
6. Clinical and Translational Medicine | 益母草碱对同型半胱氨酸-蛋氨酸代谢的影响
7. Gastroenterology | 膳食乳化剂羧甲基纤维素对肠道微生物群和代谢组的不利影响
8. Molecular Psychiatry | 具有抑郁样行为的食蟹猴大肠粘膜和腔内菌群改变
9. Cell Metabolism | 菌群代谢物–乙酸调控大脑先天免疫系统的代谢健康
10. Nature Communications | 饮食结构影响短期极低热量摄入的代谢效益
11. Nature Communications | BST1通过糖基水解酶和碱基交换活性调节烟酰胺核苷代谢
一. ISME Journal丨肠易激综合征合并抑郁症的代谢组和菌群变化
肠易激综合征（IBS）是一种常见的胃肠道功能失调性疾病，精神类合并症（如焦虑和抑郁）在IBS患者中很常见。肠道菌群的改变已被认为可以介导IBS，但IBS特有的菌群、代谢物及其联系仍知之甚少。本研究通过对两个队列共400多人的粪便和血清样本进行分析，揭示了IBS患者的代谢组和肠道微生物组的关系。
1. 基于发现队列（n=330）和验证队列（n=101），进行粪便宏基因组及粪便和血清代谢组分析，与健康对照相比，IBS患者菌群失调程度不大，而血清代谢组差异显著，心理负担与血清代谢改变密切相关。
2. IBS患者有726种血清代谢物含量发生改变，如一类脂肪酰辅酶A富集，健康对照中富集的有多种甘油三酯类代谢物、磷酸盐以及胺类物质。
3. 分析IBS和健康对照的肠道微生物差异，并鉴定出IBS患者中改变的粪便代谢物和菌群之间的522个关联，3种肠道细菌与叶酸中间产物二氢蝶酸含量较低相关。
4. 进一步分析IBS有无以及抑郁症轻重的血清代谢物，其中轻度和严重抑郁IBS患者的鸟嘌呤、硬脂酰胺和大麻酰胺变化最显著，肠道菌群也有相似的现象，产生氨基酸和胺的肠道菌群，如色氨酸、血清素和组胺，可能参与了许多神经递质的合成和退化，从而影响宿主的情绪和心理状况。
Altered metabolome and microbiome features provide clues in understanding irritable bowel syndrome and depression comorbidity. ISME Journal. 2021.
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二. Journal of Neuroinflammation | 利福昔明通过调节肠道菌群及SCFAs干预青春期大鼠抑郁行为
慢性轻度不可预见性应激（CUMS）可导致抑郁相关行为，改变肠道菌群组成，通过调节肠道菌群，可能具有抗抑郁的作用。短链脂肪酸（SCFAs）普遍存在于肠道内分泌和免疫细胞中，是肠道菌群调控身体功能的重要介质。本研究给予大鼠非吸收的抗生素利福昔明，分析起粪便微生物组成、血清和大脑中SCFAs水平以及小胶质细胞和海马神经发生的功能特征。
1. 对暴露于CUMS的大鼠灌胃利福昔明4周后，由CUMS引起的抑郁样行为得到明显改善，粪便16S分析结果显示，利福昔明对CUMS导致的微生物多样性降低的不良反应具有一定保护作用。
2. 检测血清和大脑的SCFAs水平，其中丁酸盐的改变可能是利福昔明的特征性作用，并且微生物-SCFAs关联分析显示两个正相关和两个负相关关系，其中瘤胃球菌科和毛螺菌科的相对丰度的增加与大脑中高水平的丁酸盐显著相关。
3. 利福昔明通过丁酸盐参与炎症的调控，可增加小胶质细胞释放的抗炎因子的含量，防止CUMS引起的促炎症功能和吞噬作用以及神经发育缺陷。
4. 因此，利福昔明可通过调节肠道微生物和SCFAs来调节小胶质细胞的炎症功能，并在 CUMS 期间对青春期神经发育起保护作用。
Rifaximin-mediated gut microbiota regulation modulates the function of microglia and protects against CUMS-induced depression-like behaviors in adolescent rat. Journal of Neuroinflammation. 2021.
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三. Aging Cell | 膳食补充柠檬酸盐通过促进酮生成延长寿命、提高代谢健康和记忆能力
柠檬酸盐是能量代谢途径中的重要底物，提供细胞主要的ATP来源,与细胞生长和存活有关,其作用靶点与sirtuins、AMPK、雷帕霉素靶点（TOR）和下游酮生成通路等有关，但是柠檬酸盐对于有机体水平的代谢、认知和衰老相关作用机制尚不明确。本文利用柠檬酸盐干预果蝇，发现了其及其相关生酮代谢物具有干预衰老带来的功能损伤的潜力。
1. 柠檬酸盐的膳食补充可显著延长果蝇的寿命，并改善某些方面的机体健康，如自发活动、生殖力。
2. 对果蝇的遗传研究表明：腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）途径的激活降低了果蝇的能量代谢状态，补充柠檬酸盐不会延长脂肪体特异性AMPK过表达果蝇的寿命，证实AMPK途径介导柠檬酸盐诱导的寿命延长。
3. 生酮介导了柠檬酸盐诱导的寿命延长作用，柠檬酸盐显著增加酮体β-羟基丁酸盐（βOHB）的水平，后者以剂量依赖的方式显著延长了果蝇的寿命。
4. 动物实验表明补充柠檬酸盐改善高脂饮食喂养的小鼠的记忆能力，酮体补充模拟柠檬酸盐诱导的代谢健康和记忆改善。
Dietary citrate supplementation enhances longevity, metabolic health, and memory performance through promoting ketogenesis. Aging Cell. 2021.
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四. Nature | 肠道共生菌将膳食氨基酸转化为宿主免疫调节脂质
共生微生物群与其哺乳动物宿主共同进化，来自菌群的小分子在宿主的免疫发育和健康中发挥着关键作用。然而对于共生环境中免疫发育的调节分子机制知之甚少。本研究采用有针对性的脂质分析和合成方法，对人体中脆弱类杆菌共生体（BfaGCs）的免疫调节α-半乳糖神经酰胺进行了系统研究，阐释了饮食、肠道微生物群和免疫功能之间复杂的相互作用。
1. 动物膳食中含有支链氨基酸，可被肠道脆弱类杆菌（B.fragilis）吸收，并由特定的酶转化为同样具有支链的糖脂分子。这些分子被抗原递呈细胞的免疫信号细胞发现和获取，通过上调炎症控制基因和免疫调节化学物质，诱导NKT细胞进行免疫调节反应。
2. 实验结果表明这种分子的直链形式并没有产生同样的效果，正是由于支链式结构的分支引发了上述反应。脆弱类杆菌改变了其代谢的糖脂分子的结构，使其能够更好地与特定免疫细胞上的受体结合，并启动信号级联，最终导致炎症的下调。
3. 脂质分析发现，小鼠摄入的三种不同支链氨基酸中的每一种都对细菌脂质分子产生了略微不同的结构变化，从而导致与免疫细胞结合的不同模式。
4. 采用结构生物学方法阐明了脂质结构是如何与抗原递呈细胞结合的，随后用支链糖脂分子治疗溃疡性结肠炎小鼠，可以显著改善疾病的症状。
Host immunomodulatory lipids created by symbionts from dietary amino acids. Nature. 2021.
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五. Cell Death and Disease | 大骨节病患者肠道微生物群和代谢产物谱的改变
大骨节病（KBD）是一种严重的骨软骨疾病，其病理和临床进展不可逆，且发生发展机制尚不明确，使得有效的临床治疗选择受限，研究推测可能是由遗传和环境因素相互作用引起的。本研究对旬邑县招募具有相似饮食习惯的32例KBD患者和35例正常对照(NC)的粪便和血清样本进行16S rDNA、宏基因组和LC-MS代谢组学分析，旨在深入了解不同级别大骨节病患者肠道菌群结构及肠道菌群与血清代谢产物的关系。
1. 本研究对采集的粪便样本进行16S rDNA，发现KBD组以梭杆菌和拟杆菌门水平升高为特征，两组间共鉴定出56个菌属具有显著差异，KBD组Alloprevotella, Robinsoniella, Megamonas, Escherichia_Shigella菌属较为丰富；对I级、II级KBD和NC患者的粪便样本进行宏基因组测序，与16SrDNA在属水平上的分析一致，KBD中存在显著差异的物种大多属于Prevotella属。
2. 血清代谢组学分析发现I级、II级KBD组和NC组有些差异丰富的代谢物参与脂质代谢网络，如不饱和脂肪酸和甘油磷脂，提示KBD患者可能发生脂类代谢紊乱，LysoPCs水平已被发现与KBD严重程度相关，此外采用Spearman和相关性网络分析探讨菌群变化与代谢物的相关性。
3. 膳食营养失衡和镰刀菌毒素污染的低硒饮食可能是影响KBD患者肠道菌群组成的最重要因素之一，基于软骨-肠道-菌群轴提出肠道微生物群、血清代谢物、环境危险因素和软骨损伤的假设模型，将为KBD 发病机制提供新的视角。
Alterations in the gut microbiota and metabolite profiles of patients with Kashin-Beck disease, an endemic osteoarthritis in China. Cell Death and Disease. 2021.
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六. Clinical and Translational Medicine | 益母草碱对同型半胱氨酸-蛋氨酸代谢的影响
心血管疾病(CVD)仍是全球死亡的主要原因，高同型半胱氨酸水平通常与心血管疾病风险增加相关。益母草碱中药益母草的成分，对心肌梗死、心肌纤维化和动脉粥样硬化有良好的保护作用。益母草碱治疗高脂血症已进入临床试验阶段，但益母草碱对心脏保护作用的确切机制尚不清楚。
1. 本研究基于益母草碱I期临床试验的参与者随机分成三组，每组12人，每组3名参与者被随机分配给安慰剂，其他人分别给予50、150和300mg益母草碱口服治疗7天，收集D1-0h, D7-0h, D7-3h血浆和D1-0h, D7-0h粪便样本分别进行LC-MS代谢组学和16S rDNA菌群分析。
2. 代谢组学分析鉴定出94种显著代谢物，其中正离子模式48种(15种增加，33种减少)，负离子模式 (19种增加，27种减少)，通路分析显示，服用益母草碱7天可影响半胱氨酸和蛋氨酸代谢，蛋氨酸水平在服药后略有升高。
3. 服药后肠道菌群门水平和属水平均发生显著变化， Ruminococcus, Streptococcaceae相对丰度升高，而Myobacterium, Veillonella, Lachnospiraceae和Weissella的相对丰度降低。进行功能预测发现大多数代谢途径上调，其中PWY-5507被称为腺苷钴胺素(AdoCbl)生物合成I，AdoCbl是代谢产物钴胺素的活性形式之一，钴胺素是蛋氨酸合成酶的重要辅酶。
4. 基于代谢组学和肠道菌群研究结果表明益母草碱可以影响肠道菌群结构，上调AdoCbl的生物合成，促进同型半胱氨酸转化为蛋氨酸的反应，可能是益母草碱心脏保护作用的部分机制。
Leonurine affected homocysteine-methionine metabolism based on metabolomics and gut microbiota studies of clinical trial samples. Clinical and Translational Medicine. 2021.
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七. Gastroenterology | 膳食乳化剂羧甲基纤维素对肠道微生物群和代谢组的不利影响
精加工食品与炎症性肠病、代谢综合征和癌症等慢性炎症疾病的发病率增加有关，肠道菌群的改变会促进慢性炎症，导致宿主-微生物群相互作用的改变。流行病学和小鼠研究表明，膳食乳化剂促进与微生物群失调相关疾病的发展，但食品添加剂对健康人体的影响仍未得到很好的研究。
1. 作者对合成乳化剂羧甲基纤维素(CMC)进行双盲对照喂养研究，健康成人只食用不含乳化剂的饮食(n=9)，或每天添加15克羧甲基纤维素(n=7)的相同饮食，连续11天食用CMC增加餐后腹部不适，扰乱肠道菌群组成和多样性降低，摄入CMC导致F. prausnitzii的丧失，并影响微生物群功能。
2. 采集CMC前后（第4天和第14天）的粪便样本进行宏基因组测序鉴定了2名服用CMC的受试者具有明显的肠道炎症特征，其菌群侵入正常无菌的内黏液层，且菌群组成发生明显改变。
3. 粪便核磁代谢组共鉴定了约40种代谢物，喂食CMC受试者粪便短链脂肪酸和游离氨基酸减少，但其尿液代谢组无明显变化，可见CMC不被吸收却能显著改变宿主-菌群的串扰。
4. 本研究结果需要在更大样本量研究和更长期的跟踪中加以证实，食品加工种CMC的广泛使用可能通过改变肠道菌群-代谢组导致慢性炎症疾病的发病率增加，明确的机制或将为健康食品提供支撑信息，从而促进更健康的加工食品的开发。
Randomized controlled-feeding study of dietary emulsifier carboxymethylcellulose reveals detrimental impacts on the gut microbiota and metabolome. Gastroenterology. 2021.
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八. Molecular Psychiatry | 具有抑郁样行为的食蟹猴大肠粘膜和腔内菌群改变
肠道菌群的异常已成为抑郁症病理生理学的一个关键组成部分。之前的临床研究都集中在粪便菌群上，没有专门针对肠道粘膜和腔内菌群。而且相关研究多采用小鼠模型，而小鼠的菌群与人类有较大差异。本文探究了重度抑郁症 (MDD)猴中肠道粘膜和腔内菌群特征和差异，揭示肠道菌群在MDD发病机理中的作用。
1. 将雄性食蟹猴 (Macaca fascicularis) 随机分为慢性不可预测温和应激 (CUMS) 组或无应激对照组。行为测试结果显示，与对照组相比，CUMS 猕猴表现出明显更多的抑郁样行为。
2. 通过16S rRNA 测序对盲肠、升结肠、横结肠和降结肠的粘膜和腔内样本确定其菌群组成，结果显示两组之间的粘膜和腔内菌群组成存在差异，主要在门水平上的厚壁菌门和拟杆菌门，以及科水平上的普氏菌科和毛螺菌科；且大多数差异菌的ASV与抑郁样行为表型相关。
3. 对粘膜和腔内菌群的功能预测分析结果显示，两组的黏膜样本结果中，在27个功能上存在显著差异，而两组的管腔结果则在碳水化合物和能量代谢功能上存在显著差异。
4. 通过靶向代谢组学分析检测管腔样品中参与碳水化合物或能量代谢的 34 种代谢物，其中有9个代谢物在 CUMS 组中降低。具有抑郁样行为的 CUMS 猕猴与黏膜和腔内菌群组成、碳水化合物和能量代谢的明显改变相关，提示之后的研究应该集中在粘膜和管腔菌群上。
Biogeography of the large intestinal mucosal and luminal microbiome in cynomolgus macaques with depressive-like behavior. Molecular Psychiatry. 2021.
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九. Cell Metabolism | 菌群代谢物–乙酸调控大脑先天免疫系统的代谢健康
作为中枢神经系统 (CNS) 的组织巨噬细胞，小胶质细胞构成了该器官的关键免疫细胞。肠道细菌通过产生短链脂肪酸 (SCFA) 来持续调节小胶质细胞的成熟和功能，但其机制尚不清楚。本研究通过多种方法揭示乙酸调控小胶质细胞在健康和神经疾病状态下的代谢和功能。
1. 通过RNA 测序来探究小胶质细胞的转录变化，发现与来自SPF (无特殊病原体) 对照的转录本相比，GF（无菌）小鼠中256个转录本的显著变化。
2. 通过染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）进行全基因组表观遗传分析，结果显示239个基因的近端启动子处 H3K4me3 水平增加，613个基因的活性启动子处 H3K9ac 水平增加，表明组蛋白甲基化或乙酰化发生改变。
3. 对来自 SPF和 GF小鼠的离体荧光激活细胞分选 (FACS) 分离的小胶质细胞进行代谢组学检测，结果显示，共107 个代谢物在两组之间存在显著差异，且发现氨基酸代谢异常、精氨酸和脯氨酸代谢紊乱、嘌呤代谢紊乱。随后对 62 个代谢物进行了靶向代谢检测，结果显示7个代谢物呈显著差异，且TCA 循环和嘌呤代谢等都受到菌群的影响。
4. 菌群代谢的乙酸可被小胶质细胞摄入，且补充乙酸可恢复GF小鼠的小胶质细胞缺陷，包括基因表达、细胞形态、代谢特征、线粒体代谢等。
5. 在阿尔茨海默病小鼠模型中，乙酸抑制小胶质细胞对β淀粉样蛋白（Aβ）的吞噬，使Aβ斑块数量增加。
Microbiota-derived acetate enables the metabolic fitness of the brain innate immune system during health and disease. Cell Metabolism. 2021.
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十. Nature Communications | 饮食结构影响短期极低热量摄入的代谢效益
高能量摄入、低能量消耗和体重增加过多与代谢紊乱、合并症和死亡率总体增加相关，而有意减肥会对健康产生有利影响并降低全因死亡率。在动物模型中，热量限制（CR）、时间限制喂养和间歇性禁食是一种营养干预措施，可减缓年龄相关症状的进展，同时延长寿命。饮食成分、卡路里和禁食时间有助于维持健康。然而，通过标准饮食(SD) 或植物性禁食模拟饮食(FMD)实现的极低热量摄入(VLCI)的影响尚不完全清楚。
1. 本研究给12个月大的雄性C57BL/6小鼠维持5个月的SD自由饮食(AL) (SD-AL组)或4:10喂养方案[LCC（低-卡路里循环）和FMD组]。结果显示在SD背景下，采用VLCI 4:10周期的LCC或FMD进行是降低体重和总脂肪量的有效策略。
2. 代谢健康的几种循环生物标志物分析结果显示，4:10喂养周期增加了生理和代谢健康，其特征是体重减轻、葡萄糖稳态和胰岛素敏感性改善，以及体脂和瘦肌肉质量的减少，增强身体机能。
3. 血清和肝脏代谢组学分析结果显示，在SD背景下LCC-RF小鼠中观察到持久的代谢组学重编程，其中脂酮体积累和氨基酸消耗占主导地位，而在FMD中未观察到。
4. 在高脂饮食的挑战时，VLCI循环不能预防饮食引起的肥胖和总脂肪量的减少。也不能引起持久的代谢记忆，不过实现了适度的代谢灵活性。表明饮食成分在调节短周期VLCI的代谢益处方面发挥着重要作用。
Diet composition influences the metabolic benefits of short cycles of very low caloric intake. Nature Communications. 2021.
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十一. Nature Communications | BST1通过糖基水解酶和碱基交换活性调节烟酰胺核苷代谢
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）是在生理和病理条件下存在于所有活细胞中的维持细胞稳态的关键分子。烟酰胺核苷 (NR)、烟酰胺单核苷酸 (NMN) 和烟酸核苷(NAR) 是几种生物体和细胞中的NAD+前体，分为酰胺化或脱酰胺途径。细胞内NAD+水平由合成和降解的相对速率决定。已被证明其对衰老和衰老相关疾病具有有益作用，但NR在体内的代谢途径尚不完全清楚。
1. 本研究将NR口服给药C57BL/6N小鼠，并在给药后0至3小时的不同时间点研究肝脏和小肠中的NAD+代谢组，发现小肠中NR的水平在30分钟时显著升高，并在3小时时接近基础水平，表明NR直接掺入肠细胞并转化为NAD+。
2. 给C57BL/6N小鼠用抗生素混合物治疗3天，随后发现体内NR代谢是双相的：一、NR在早期直接掺入小肠并被利用；二、肠道微生物群介导的脱酰胺作用参与NR合成NAD+的后期。
3. NR给药的Naprt KO（烟酸磷酸核糖基转移酶；可将NA转化为NAMN）小鼠实验结果表明NR在BST1（核苷NR特有的糖水解酶活性）作用下被降解为NAM，然后被肠道微生物群转化为NA。
4. 碱基交换试验表明BST1似乎优先催化从NR到NAR的碱交换反应，而在高NAR浓度下，它也催化NAR到NR的转化。
5. 向WT和NADS（NAD合成酶）KO小鼠施用 [18O18O15N13C] NR（[m+ 6] NR），随后给NADS KO小鼠注射d4-NA，并对小肠中NAD+进行代谢组分析，结果显示NR衍生的 NA主要通过Preiss Handler途径转化为 NAD+，当Preiss Handler途径受损时，NAR到NR的碱基交换反应可能作为备用途径。
BST1 regulates nicotinamide riboside metabolism via its glycohydrolase and base-exchange activities. Nature Communications. 2021.
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