发表期刊：Gut Microbes，IF=10.245

合作单位：上海交通大学附属仁济医院

合作项目：宏代谢和胆汁酸谱

 

研究介绍

原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种自身免疫性肝病，以抗线粒体抗体（AMA）出现和小叶间胆管逐渐破坏为特征。熊脱氧胆酸（UDCA）对约三分之二的早期PBC患者具有治疗效果且延长预期寿命。有研究发现，过量的毒性胆汁酸和肠道微生态失衡在PBC发病机制中起着关键作用，然而胆汁酸的改变如何调控PBC患者肠道菌群仍难以捉摸。上海交通大学附属仁济医院的研究团队对服用消胆胺（胆汁酸螯合剂）的黄疸型PBC受试者进行了16周纵向研究，利用多组学分析，包括宏基因组和靶向代谢组学，来探讨内源性胆汁酸水平的改变如何影响肠道菌群组成和功能，并进一步研究了这些胆汁酸和肠道菌群的变化是否可以阐释消胆胺对胆汁淤积的有益作用。

 

研究思路

 

研究结果

1. 临床指标

检测33名PBC患者在基线、消胆胺治疗4周和治疗16周（5名受试者脱落）后的肝功能，4周后总胆红素显著下降，并在随访期间，胆红素水平进一步下降，其他指标变化基本一致。但高胆红素血症患者改善存在个体差异性，说明消胆胺的治疗具有异质性。根据16周的治疗效果将受试者分为SR组（缓解显著）和IR组（缓解不显著），SR组外周炎症细胞因子显著降低。

 

Figure 1. Variability in biochemichal responses to cholestyramine

 

2. 胆汁酸定量检测分析

总体来说，消胆胺极大地降低了胆汁酸循环水平和组成，总胆酸水平显著降低；此外，胆汁酸疏水性指数也降低，可能是因为疏水胆汁酸的优先螯合。粪便胆汁酸结果表明，消胆胺促进胆汁酸排泄，特别是DCA和LCA。SR组比IR组变化更为突出。消胆胺可降低血液FGF19水平，表明回肠中FXR信号激活受损，从而降低对胆汁酸合成关键限速酶CYP7A1抑制。然而，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）水平升高，说明TGR5信号通路激活。

Figure 2. Effects of cholestyramine on serum bile acid profile and intestinal bile acid signaling

 

3. 粪便宏基因组测序分析

尽管消胆胺并未显著改变肠道菌群的多样性和组成，但仍有4个菌种的变化表现出时间依赖性，其中毛螺菌科（产短链脂肪酸SCFAs）的2个物种增加，罗氏弧菌（触发自身免疫）的2个物种降低。总胆红素变化与毛螺菌科呈负相关。SR组与IR组比较：SR组毛螺菌科的1个物种对消胆胺反应变化最大，IR组不变；另外3个物种仅在SR组中检测到，相反，IR组肺炎克雷伯菌显著升高；SR组中粪便胆汁酸与菌种变化更相关。肠道菌群共丰度网络分析显示，SR组与IR组之间存在不同的微生物相互作用模式。

Figure 3. Modulation of gut microbiota composition by cholestyramine in PBC

 

4. 宏代谢组检测与关联分析

对基线和16周治疗的PBC患者血清进行菌群相关代谢物检测，发现随着消胆胺的干预几个SCFA水平升高，并且SR和IR两组间具有不同的代谢改变，SR组中戊酸和己酸选择性升高，这与该组中产SCFAs菌的富集一致。最后对SR和IR组胆汁酸、肠道菌群、菌群相关代谢物和炎症细胞因子进行关联分析，结果显示SR组中具有多种关联，而IR组中较少。

Figure 4. Distinct changes of microbial metabolites between SR and IR groups

 

Figure 5. Divergent correlations among changes of bile acids, gut microbiome, metabolites and inflammation in SR and IR following cholestyramine

 

参考文献

Bo Li, et al. Alterations in microbiota and their metabolites are associated with beneficial effects of bile acid sequestrant on icteric primary biliary Cholangitis. Gut Microbes. 2021.

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