文献解读
绘谱导读︱9月代谢组学文献精选
一、Cell︱纵向多组学揭示了肠易激综合征潜在机制
肠易激综合征（IBS）是一种全球流行性疾病，以便秘型（IBS-C）、腹泻型（IBS-D）或混合型（IBS-M）为主，其发病机理涉及胃肠道运动、肠道分泌物、内脏超敏性和肠道通透性的变化，而这些均可通过肠道菌群进行调节。本研究针对IBS进行了多组学纵向研究（包括肠道微生物组、代谢组、宿主表观基因组和转录组），最终确定了IBS亚类型特异性、症状相关的微生物组成和功能变异。
(1) 宏基因组学测序分析发现，与健康对照组（HCs）或IBS-D受试者相比，IBS-C患者体内微生物组成随时间的变化呈现更大的变异性，此外，IBS症状严重程度与肠道菌群的功能变异相关；
(2) 代谢组学分析发现，IBS-C患者粪便短链脂肪酸（SCFAs）如丙酸盐、丁酸盐和乙酸盐显著低于HC组，IBS-D患者粪便中色氨酸和色胺均显著增加。此外，与HC相比，IBS-D患者粪便中未结合的初级胆汁酸（BA）量明显更高，而在IBS-C患者显著降低；
(3) 宏基因组与代谢组学关联分析发现，嘌呤代谢途径参与了IBS的病理生理，其中2种Lachnospiraceae菌株的生长培养基中次黄嘌呤明显减少，移植Lachnospiraceae菌的无菌小鼠体内次黄嘌呤水平较低，进一步证明肠道微生物参与了IBS肠道嘌呤代谢途径的调控；
(4) 人的黄嘌呤氧化酶（由XDH基因编码）的基因在IBS-C和IBS-D患者结肠活检样本中均表达升高，且IBS患者嘌呤核苷磷酸化酶（PNP，嘌呤再生途径中的第一个基因）的表达比HC中高约2倍，而PNP表达的上调与次黄嘌呤水平之间存在负相关，因此，微生物组和宿主共同参与了次黄嘌呤库的耗尽。
Longitudinal Multi-omics Reveals Subset-Specific Mechanisms Underlying Irritable Bowel Syndrome. 2020. Cell. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.08.007.
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二、Science︱肠道菌群代谢物肌苷影响免疫检查点抑制剂疗效
现有的恶性肿瘤治疗手段中，免疫检查点抑制剂（ICB）是有效的热点策略之一。然而在临床治疗中，患者对于ICB治疗敏感性存在明显异质性，有的肿瘤对于ICB治疗显示出耐药性。最近研究表明，肠道菌群可以影响抗肿瘤免疫反应，特定的微生物组成可以调控ICB疗效，但其潜在机制尚不清楚。
(1) 抗CTLA-4或抗PD-L1抗体均可改善结肠癌（CRC）小鼠模型疾病表型，相同剂量下，前者效果更好。对ICB处理小鼠进行菌群测序分析和厌氧培养，鉴定到7种ICB特异细菌分离株和4种对照组特异细菌分离株；
(2) 构建CRC异位移植小鼠模型，ICB治疗后，与无菌小鼠对比，SPF小鼠模型的肿瘤在抗CTLA4治疗后更小，若去除SPF小鼠体内菌群，ICB疗效则会降低；将肿瘤细胞注射到无菌（GF）及5种分离细菌单菌落化的小鼠中，进行抗CTLA-4治疗后发现三种菌群（B. pseudolongum、Lactobacil-lus johnsonii (L. johnsonii)、Olsenella）能够增强抗CTLA4的疗效，其中B. pseudolongum也能够促进抗PD-L1疗效；
(3) 代谢组学分析发现B. pseudolongum定植小鼠血清中嘌呤代谢物肌苷水平增加最为显著，机制研究发现，肌苷通过腺苷2A受体-cAMP-PKA信号诱导CREB激活，促进Th1分化，从而增强ICB的治疗效果；
(4) 肠癌小鼠口服肌苷结合抗CTLA-4和CpG（一种广泛使用的抗肿瘤辅助剂）处理可显著减轻肿瘤重量，在膀胱癌和黑色素瘤小鼠模型中，在共刺激信号存在情况下，肌苷能有效提高抗CTLA-4效果。
Microbiome-derived inosine modulates response to checkpoint inhibitor immunotherapy. Science 2020. https://doi.org/10.1126/science.abc3421.
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三、Cell Metabolism | 内源性代谢物α-酮戊二酸可延长小鼠寿命
新陈代谢与年龄紧密相连。α-酮戊二酸（AKG）是三羧酸循环中的一种关键代谢产物，其水平会随空腹、运动和衰老等状态而变化。前期研究发现，AKG在促进新陈代谢、为细胞过程提供能量、刺激胶原蛋白和蛋白质的合成、干细胞发育等方面具有重要作用，也可延长酵母、秀丽隐杆线虫的寿命，成为各个领域研究人员的研究热点。本研究发现AKG能显著延长小鼠寿命和存活率，是AKG在哺乳动物上的首次研究。
(1) C57BL/6小鼠采用常规饲料喂养18个月后换成含CaAKG的饲料继续喂养，结果发现，膳食补充2％CaAKG可以显著延长雌性小鼠平均寿命和存活率，而雄性小鼠的存活率虽然没有显著提高，但其平均寿命也得到了延长；
(2) 采用脆弱指数（由31种表型组成）对健康恶化情况进行评估，无论是雌性还是雄性小鼠，CaAKG都能降低衰老表型的发病率和严重程度，并延缓发病；
(3) 采用混合模型测试发现CaAKG治疗显著缓解雌性小鼠年龄依赖性的多个表型（毛发颜色丧失、毛发竖起、驼背、皮炎等）的严重性，同时雄性小鼠一些表型的严重程度也得到缓解。当然并非所有表型都得到改善，随衰老而下降的心脏功能没有得到改善。重要的是，没有发现CaAKG有任何重大不良反应；
(4) 对18月龄的雌性小鼠进行CaAKG治疗，28月龄时测定小鼠血清炎性细胞因子水平，发现CaAKG喂养的小鼠炎性细胞因子显著降低，同时具有抗炎特性并有助于维持正常组织动态平衡的IL-10水平增加。
Alpha-Ketoglutarate, an Endogenous Metabolite,Extends Lifespan and Compresses Morbidity in Aging Mice .Cell Metabolism. 2020. doi:10.1016/j.cmet.2020.08.004
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四、Cell Metabolism | 温暖环境可通过肠道菌群防止骨质流失
骨质疏松症是一种与衰老相关的骨骼疾病，其特点是骨密度降低、微结构退化、骨折风险增加。骨重塑是由存在于骨中的两种主要细胞协调作用而实现的:负责骨形成的成骨细胞和参与骨吸收的破骨细胞。不过现代研究发现肠道菌群已经成为包括骨骼在内的宿主生理的重要调节器。有研究表明，宿主对冷热环境的适应部分是由肠道菌群组成的改变介导的。然而，目前尚不清楚环境温度是否会影响微生物群的组成进而对骨骼形态和强度产生影响。
(1) 16周龄雌性小鼠暴露在34℃ 饲养8周，尽管骨骼尺寸保持不变，但骨骼强度和密度却得到了很大的改善，表明温暖环境暴露对成年期小鼠的生物力学骨骼参数产生有益影响，而这些影响与食物摄入量减少无关；
(2) 对平均温度、纬度、钙消耗和维生素D水平相关的骨质疏松症发病率的全球流行病学数据进行分析发现，温度升高，髋部骨折发生的事件越少，而与其他因素无关。16周龄小鼠进行卵巢切除手术，并暴露于34℃或室温下8周，发现温暖环境暴露可阻止卵巢切除引起骨损失；
(3) 对24周龄雌性小鼠在34℃下暴露8周后的盲肠和粪便中的微生物进行测序分析，结果显示温暖环境暴露导致肠道菌群群组成出现显著变化，并且与年龄、性别或激素状况无关；将温暖环境中小鼠的菌群移植到骨质疏松小鼠中，结果发现后者骨质迅速得到改善；
(4) 对胫骨进行了RNA测序，结果显示温热暴露和温暖菌群可改善卵巢切除诱导的转录性骨重构。此外，温暖暴露或温暖菌群移植使成骨细胞活性和活性破骨细胞数量之间的平衡向骨形成转移；
(5) 宏基因组学分析，发现温暖环境促进微生物多胺产生进而影响成骨细胞活性，并减少破骨细胞数量。
Warmth Prevents Bone Loss Through the Gut Microbiota .Cell Metabolism. 2020. doi:10.1016/j.cmet.2020.08.012.
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五、Nature Communications | 微生物和代谢谱整合分析发现硫代谢和克罗恩病相关
克罗恩病（CD）的发病机制被认为是由遗传环境、免疫和微生物等因素相互作用所驱动的。先前CD患者的横向研究表明，CD相关性营养不良的特征是肠道细菌多样性降低，且与某些菌群相对丰度变化有关；而纵向研究表明，疾病期间肠道菌群出现动态波动，并确定了与疾病表型、活动和治疗响应相关的微生物特征，但菌群导致CD的致病机制仍不清楚。
(1) 对29例接受造血干细胞移植（HSCT）的CD患者进行5年随访研究，在基线（HSCT之前）和HSCT后5年（包括活动性期、非活动性期）各个时间点收集粪便样品进行16S rRNA测序分析，发现活动性疾病患者的群落丰度和α多样性降低，细菌代谢功能存在差异。活动性疾病患者中与硫转运系统和其他离子转运系统有关的代谢途径、脱硫弧菌和大肠杆菌富集；非活动性疾病患者中基础生物合成通路及拟杆菌属、嗜胆菌属等出现富集；
(2) 选取3例不同响应的CD患者粪便样本对野生型（WT）和IL-10敲除无菌小鼠进行粪菌移植，发现从活动期和非活动期疾病患者移植的菌群足以致所有IL-10敲除受体小鼠重现疾病表型，而缓解期患者粪便样本定植的IL-10敲除小鼠没有出现疾病表型；
(3) 将CD患者的粪便移植到GF小鼠体内，可以诱导人源化小鼠出现炎症反应，通过非靶向和靶向代谢组学研究，炎症和非炎症小鼠之间的存在显著代谢差异，与CD患者中观察到的现象一致，硫代谢失调与人源化小鼠炎症的发生有关，并且胆酸7-硫酸盐、石胆酸及其衍生物与小鼠炎症状态相关；
(4) 利用宏基因组学对参与硫代谢的功能模块进行分析，发现定植活性期患者微生物群的小鼠体内磺酸盐、蛋氨酸、半胱氨酸和牛磺酸转运系统出现富集。这些代谢变化与硫酸盐还原菌（包括脱硫弧菌和梭状芽孢杆菌）相对丰度增加相一致，表明硫代谢与微生物群密切相关并在CD中具有重要作用。
Integrated microbiota and metabolite profiles link Crohn’s disease to sulfur metabolism. Nature Communications. 2020. doi: 10.1038/s41467-020-17956-1.
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六、GUT | 西方饮食会影响坏死性胰腺炎的死亡率-丁酸盐发挥重要作用
细菌血症通常是感染的坏死性胰腺炎发生的危险因素。先前研究表明，肠道屏障的通透性增加和肠道微生物群的改变与感染并发症有关。表明坏死性胰腺炎的感染可能是由肠道细菌引起的。本研究中探索了西式饮食对坏死性胰腺炎的影响以及该影响通过何种方式诱导发生。
(1) 正常饮食（SD）和西方饮食(WD) C57BL/6小鼠胰腺管注射牛磺酸（TA）诱导坏死性胰腺炎(ANP)，发现WD组ANP小鼠的死亡率、全身炎症和细菌传播增加；同时WD+ANP小鼠革兰氏阴性细菌（大肠杆菌）丰度更高，表明WD+ANP小鼠存在明显的全身感染；
(2) 盲肠内容物和盲肠组织16S rRNA显示，WD+ANP小鼠肠道微生物群的特征多样性方面显著降低，埃希菌属(Escherichia )/ 志贺氏菌属(Shigella)大量繁殖；非靶向、靶向代谢组学分析，发现丁酸盐、氨基酸和碳水化合物等代谢物显著减少；
(3) 对小鼠进行5天的抗生素治疗，发现WD+ANP小鼠盲肠组织中大肠杆菌/志贺氏菌的相对丰度显著降低，同时小鼠的死亡率显著降低；通过粪菌移植（FMT）或无菌粪便滤液（SFF）移植，发现与SFF受体小鼠相比，接受FMT的胰腺炎小鼠的细菌传播、死亡率都显著增加；
(4) 将丁酸盐添加到WD 小鼠饮用水（100 mM）中，或者通过腹腔注射（500 L，40 mM）给药，两种方式均可降低血清内毒素水平和血液中革兰氏阴性细菌扩散，WD + ANP小鼠的存活率显著提高，并且只有口服丁酸盐可防止胰腺感染大肠杆菌，表明口服丁酸盐具有更大的保护作用；
(5) 胰腺炎患者（AP）与健康志愿者（HV）粪便样本进行16S rRNA分析，发现AP组和HV组的微生物群组成不同，AP组变形菌门丰度以及大肠埃希菌/志贺氏菌和链球菌属增加，而产生丁酸盐的菌株减少。
Western-type diet influences mortality from necrotising pancreatitis and demonstrates a central role for butyrate. GUT. 2020. doi:10.1136/gutjnl-2019-320430.
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七、Nature Communications | 短链脂肪酸调节IL-22产生和肠道免疫
先天性淋巴样细胞（ILC）和CD4+T细胞产生IL-22对于肠道免疫至关重要。研究认为肠道菌群是肠道中IL-22产生的关键因素，但调节机制尚不清楚。
(1) 从野生型（WT）C57BL/6J（B6）小鼠中分离CD4+T细胞和ILC细胞与短链脂肪酸（SCFAs）进行体外共培养，乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐均可增加IL-22的mRNA和蛋白表达或其水平，表明SCFA促进ILC和CD4+T细胞中IL-22的表达；
(2) 体内研究发现丁酸盐可以促进ILC和CD4+T细胞中IL-22的表达，丁酸盐可抑制组蛋白脱乙酰化酶(HDAC)活性，并与G蛋白受体41(GPR41)结合促进芳烃受体（AhR）和缺氧诱导因子1α（HIF1α）表达，从而上调IL-22；也可以通过激活mTOR和Stat3调节HIF1α和AhR的表达；
(3) 机制上，丁酸盐可促进HIF1α与IL-22启动子的HRE区域结合，从而诱导IL-22启动子HRE区域组蛋白乙酰化，从而增强IL-22表达；
(4) 在柠檬酸杆菌感染诱导的小鼠结肠炎模型中，补充丁酸盐可促进IL-22的产生，从而保护肠道免受炎症的侵袭，缓解小鼠结肠炎。
Intestinal microbiota-derived short-chain fatty acids regulation of immune cell IL-22 production and gut immunity. Nature Communications. 2020, doi: 10.1038/s41467-020-18262-6.
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八、Circulation | 社区中年人群急性运动代谢结构变化
运动对代谢、炎症、血管、心脏和其他系统具有多效有益作用，然而运动介导的健康益处的分子机制仍不清楚。已有小样本人群研究发现，在急性运动期间循环分子(包括外泌体、代谢物、蛋白质和非编码RNAs)在运动诱导的心脏代谢益处方面发挥重要作用。
(1) 本研究纳入411名社区志愿者在急性运动12分钟前后分别进行心肺运动测试（CPET）和代谢组学分析，发现588种代谢物中有502种发生显著变化，比如与胰岛素抵抗相关的代谢物减少，与脂解、一氧化氮生物利用度和脂肪褐变相关的代谢产物增加，以及与心脏代谢相关的许多代谢物发生了有利变化；并在独立样本（n = 783）中进行验证；
(2) 运动引起的代谢物变化与运动量、性别和体重指数（BMI）存在不同相关性，如在BMI较高的个体中，某些代谢物的有利改变有所减弱；女性中，尽管运动相对较少，但某些心脏保护代谢物的偏移量更大；
(3) 利用心肺运动测试（CPET）期间运动反应的多维表型，探索了静息代谢状况与预测未来心血管疾病（CVD）的运动反应模式相关的情况。结果发现，运动前不同的代谢物水平与体能的不同生理维度有关（例如通气效率，运动血压，整体有氧运动能力）；
(4) 将代谢物与死亡率和CVD进行关联分析，确定了运动介导的与预后相关的四个特征代谢物变量，并在独立队列中进行了分析（n = 2045），其中两个与平均随访23.1年的总死亡率相关。
Metabolic architecture of acute exercise response in middle-aged adults in the community. Circulation. 2020. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.050281.
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九、Nature Communications | 限制必需氨基酸决定了对膳食蛋白稀释的代谢反应
膳食蛋白稀释（DPD）即减少饮食中的蛋白质摄入或用其它营养元素替代可促进代谢重塑，改善代谢健康，但驱动这种响应的确切营养成分仍不清楚。
(1) 通过蛋白质限制饮食（酪蛋白饮食）模拟氨基酸供应，证明了限制必需氨酸（EAA）而不是非必需氨基酸可驱动对整体氨基酸剥夺的代谢响应，且独立于饮食中的碳水供应；此外，可改善小鼠的葡萄糖代谢和胰岛素敏感性；
(2) 系统性的剥夺苏氨酸和色氨酸都足以引起饮食和氨基酸转运子基因缺失所致氨基酸限制的代谢响应，且不依赖于总体氨基酸的供应，说明苏氨酸与色氨酸的限制是介导EAA诱导的系统性代谢应答的充要条件；
(3) 限制饮食苏氨酸可以延缓肥胖相关代谢功能障碍的发展，而这种代谢重构需要肝脏来源的FGF21参与；
(4) 对小鼠肝细胞进行基因编辑使其能够合成苏氨酸，可以逆转苏氨酸限制饮食对健康的促进作用。
Restriction of essential amino acids dictates the systemic metabolic response to dietary protein dilution. Nature Communications. 2020. doi: 10.1038/s41467-020-16568-z.
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十、Nature Communications | 限时进食改变脂质和氨基酸代谢节律而不影响生物钟基因表达
限时摄食(TRF)可以改善新陈代谢，通过减少能量摄入来减轻体重，可以在不依赖于每日能量摄入的情况下提高全身胰岛素敏感性和β细胞反应性，延长禁食时间可以改善血糖控制并降低心血管疾病的发生率。为了阐明短期TRF的作用机制，本研究对11名超重/肥胖男性进行了随机交实验，研究TRF(每天8小时进食期)和延长限时摄食(EXF，每天15小时进食期)对骨骼肌、血清代谢组和转录组的影响。
(1) 分析了TRF和EXF周期性共有和特有的转录本、骨骼肌和血清代谢物，TRF使骨骼肌转录本（而非骨骼肌或血清的代谢物）的振幅增大；代谢物的昼夜节律失调；
(2) 两种进食模式下，核心生物钟基因在骨骼肌中表达是相似的，皮质酮，皮质醇和可的松均显示出明显的周期性；
(3) 骨骼肌代谢物EXF在脂肪酸代谢通路富集，TRF在亮氨酸，异亮氨酸和缬氨酸代谢通路富集，血清代谢物EXF富集在多不饱和脂肪酸通路，TRF富集在脂肪酸代谢通路；脂质是血清中最大的一类周期性代谢物，骨骼肌主要的代谢物是脂质和氨基酸；
(4) TRF诱导了骨骼肌中多个氨基酸转运基因和代谢物的节律性，引起氨基酸相关的代谢物浓度峰值提前。
Time-restricted feeding alters lipid and amino acid metabolite rhythmicity without perturbing clock gene expression. Nature Communications. 2020. doi: 10.1038/s41467-020-18412-w.
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