饮食是影响肠道健康的基本因素，而地中海饮食(MD)是目前常推荐的一种营养模式，其可预防多种类型疾病。不过，目前关于饮食对人体肠道菌群介导健康的影响主要依赖于观察性研究。针对饮食的干预研究仍然很少，且多数是在动物模型中进行。来自意大利与法国的团队对82例健康的超重和肥胖受试者进行等热量地中海饮食(MD)干预，探讨其对受试者代谢健康、肠道微生物组和系统代谢组的影响，相关研究成果发表于《GUT》。

MD可降低血浆胆固醇，胆固醇下降程度与受试者MD依从性成正比

基线时，保持习惯饮食组（ConD组，39例)和个性化定制的地中海饮食组（MedD组，43例)血液和尿液样本测量指标或临床指标均无显著差异。饮食干预4周后，与ConD组相比，MedD组血浆总胆固醇(图1)和高密度脂蛋白(HDL)-胆固醇显著下降。与基线相比，MedD组在第4周和8周时对MD的依从性显著增加(图1A)。饮食和代谢变量发生显著变化（图1B）。与ConD组相比，MedD组参与者每日膳食纤维摄入量及膳食蔬菜与动物蛋白的比例均显著增加 (图1C,D)。饱和脂肪摄入量显著减少，多不饱和脂肪摄入量增加(图1E)。MedD组营养素摄入量的变化是由于水果、蔬菜、坚果、全麦谷物和鱼类产品的摄入量增加，精制谷物、乳制品和肉制品的摄入量减少引起。肉制品消耗降低可以由血浆、尿液中的肉碱浓度显著降低(图1F，G）所体现。另外，胆固醇水平下降程度与MD依从率成正比。

图1 遵守地中海饮食（MD）以及饮食和代谢变量的变化

MD诱导受试者代谢组发生变化

在干预期间，通过血液、尿液、粪便的非靶向代谢组学分析共检测到11000个分子特征（2200个粪便，4125个血液和4645个尿液）。与ConD组、MedD组基线相比，干预后MedD组的代谢组学谱发生了显著变化（图2），并通过机器学习分类方法进行了验证，ConD组基线时观察到AUC = 0.52，而MedD组饮食干预4周和8周AUC分别为0.88和0.87。同时发现MedD组中全麦、豆类、蔬菜/浆果和坚果的生物标志物水平升高，如tryptophan、betaine，蛋白质降解产物的生物标志物浓度降低。值得注意的是，在MedD组中，未观察到尿液或血清TMAO发生变化，这可能是由于增加鱼类摄入量和降低肉源性蛋白质所致。

图2 地中海饮食改变了肠道和全身代谢

MD调节肠道微生物组成

饮食干预期间基因表达和MSP丰富度保持不变。然而，肠道微生物基因丰富度的变化与评估个体炎症状态的血清hs-CRP变化之间存在显著负相关。饮食干预8周后，基因丰富度增加的受试者血清hs-CRP水平显著降低（图3）。在最初的4周中，对MD依从性的增加与在同一时间间隔内MedD组中菌群相似性的降低相对应，表明MD引起肠道菌群组成重构（图4）。在MD依从性增加阶段（基线4周），相比ConD组，MedD组中潜在促炎的相关菌群显著减少，如Ruminococcus gnavus，而降解纤维的菌群如Faecalibacterium prausnitzii显著升高。

尽管在基线时，两种饮食中存在5个肠道代谢模块(GMMs)不同(占功能变化的4%)，但4周后 GMM捕获到18%的代谢变化。几种GMMs (n=19)在MedD组中富集，主要包括与氨基酸和碳水化合物降解相关的途径。尽管在8周后仅观察到6％的变化，但在MedD组中，谷氨酸降解为巴豆酰-CoA的浓度保持了增加。此途径与F. prausnitzii msp_0388的水平显著相关。总的来说，通过这些组学数据集整合，我们观察到ConD和MedD组的不同是基于菌群多样性、功能模块和代谢组学谱，证实了MD干预引起的变化。

图3 微生物多样性丰富度与炎症的关系

图4 地中海饮食（MD）影响肠道微生物组成

MD影响微生物组功能

通过靶向代谢组学检测肠道菌群相关代谢物，以研究MD饮食干预对健康相关微生物的影响。与基线相比， MedD组粪便中总BA浓度（包括初级和次级BA）显著降低（图5A–C）。此外，在干预4周和8周后，MedD组粪便中的脱氧胆酸与石胆酸显著降低。同时比较8周后MedD组和ConD组的粪便BA浓度，发现粪便中鹅去氧胆酸显著降低。粪便中的初级和次级BAs与动物性蛋白质和脂肪、收缩压、BMI、体重和尿肉碱呈正相关。另外，总BAs降低程度和次级/初级BA比例降低程度最高的受试者，其Bilophila wadsworthia在基线水平时丰度较高，但干预4周后显著下降(图5D)。MedD组中粪便BAs浓度的显著降低与肉类产品的摄入减少相关。

尽管膳食纤维摄入量增加了两倍，但未观察到粪便中乙酸盐、丁酸盐和丙酸盐的浓度变化。粪便SCFA代表结肠和直肠中SCFA的生成、吸收或利用之间的差异。但是，干预期间MedD组粪便中观察到了戊酸，异戊酸，异丁酸和2甲基丁酸等支链脂肪酸（BCFA）的显著减少（图6A-D），这些变化反映出植物性食物摄入量的增加。此外，干预4周时粪便丁酸增加最高的四分位数中的受试者始终显示出具有较高的F. prausnitzii和Lachnospiraceae类群水平（图6E，F）。

图5  MD干预后粪便中BA的浓度

图6  MD干预降低粪便支链脂肪酸（BCFA）浓度及升高F. prausnitzii和Lachnospiraceae类群水平

小结

本研究通过对82名超重或肥胖受试者进行为期8周的MD干预，对照组保持常规饮食习惯。研究结果表明，MD可显著降低血浆胆固醇和粪便胆汁酸。同时，肠道菌群的变化反映了个体MD的依从性以及系统性炎症降低的患者中丰富度的增加。MD干预导致降解纤维的费氏杆菌和与丁酸代谢相关的微生物碳水化合物降解菌群的水平增加。MD干预可能将肠道菌群重塑为促进代谢和心血管健康的状态。此外，该研究结果有助于根据菌群组成对受试者进行基线分层，以选择特殊营养干预方式以提高临床干预效果。

参考文献

Mediterranean diet intervention in overweight and obese subjects lowers plasma cholesterol and causes changes in the gut microbiome and metabolome independently of energy intake. Gut(2020). https://doi.org/10.1136/gutjnl-2019-319654.

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