结直肠癌是消化系统最常见的恶性肿瘤，全世界每年约有130万新确诊患者。结直肠癌危险因素包括慢性肠炎、肥胖、2型糖尿病、吸烟、酗酒，均与代谢紊乱有关。迄今对结直肠癌进行的多为回顾性代谢组学研究。美国范德堡大学医学院Wei Zheng研究团队与我们实验室合作，采用疾病诊断前的样本分析，开展了一项针对结直肠癌风险的前瞻性队列研究。我们从上海女性健康研究(SWHS)和上海男性健康研究(SMHS)两个以人群为基础的队列中开展嵌套病例对照研究（nested case – control study），选取了250例结直肠癌病例，按照标准程序收集参与者临床信息（见表1）收集癌症诊断前采集的血浆样本，经UPLC-QTOFMS 和GC-TOFMS共检测鉴定了618个代谢物。

经过多元统计分析，共发现35个代谢物（FDR-p < 0.05）与结直肠癌风险相关（表2），主要为甘油磷脂和其他脂类（5个与风险增加相关，14个与风险降低相关）。除甘油磷脂外，最显著的甘油磷脂和脂质分别为PE(20:0/18:2) (OR=0.40, p=1.25×10^-10)和 MG(0:0/18:3/0:0) (OR=4.66, p=5.75×10^-11)。大多数已鉴定的甘油磷脂与结直肠癌的风险呈反比关系（9个风险降低，3个风险增加），甘油磷脂的失调可能会增加结直肠癌的风险。另外七种芳香族化合物、五种有机酸和其他四种有机化合物也与结直肠癌风险相关（10种风险增加，6种风险降低）。经相互调整后，发现9个代谢物与结直肠癌独立相关（表3），可以将癌症病例与控制组分开，利用这些代谢物建立的风险预测模型AUC为0.76。

根据采血与癌症诊断之间的时间间隔对这些独立相关代谢物进行分层分析（表4）。研究对象分为<4年和≥ 4年两组，每组的样本量大致相同。根据基线诊断时间间隔(p het >0.05)，与结直肠癌风险相关的代谢产物均无显著异质性。排除在最初两年内被诊断出癌症的受试者后，发现代谢物的相关性并没有显著改变(补充表3)。根据癌症部位(结肠/直肠，补充表4)对结直肠癌的分层分析表明，PE(p-18:0/18:2)和4-氨基-1-哌环丁基羧酸与直肠癌风险的相关性更强。当考虑到多重比较时，所有异质性测试都没有统计学意义。

本文首次在亚洲人群中开展前瞻性代谢组学研究发现了35种与结直肠癌风险相关的生物标志物，大多数与风险相关的代谢物是脂类，其中甘油磷脂最为显著，甘油磷脂失调与结直肠癌的关系最为密切。与回顾性病例对照研究相比，反向因果关系的关注减轻了。根据抽血时间与癌症诊断之间的时间间隔进行分层，所发现的相关性差异无统计学意义。本研究仅限于对使用的代谢组学平台所捕获的代谢物进行评估，且包括代谢物标记物在内的模型在鉴别结直肠癌高危人群方面具有较好的鉴别准确性（AUC为0.76），然而该研究结果需要在其他种族中进一步验证。

结语

能量代谢和代谢重编程的改变对肿瘤的发生和发展至关重要。本研究发现多种甘油磷脂（尤其是磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺）与结直肠癌的风险成反比。磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺的失调可能会对脂质谱、能量平衡和胰岛素信号传导产生显著影响，而这些都支持细胞中的关键功能。磷脂酰胆碱具有潜在的抗炎作用，而慢性炎症如炎症性肠病是结直肠癌的一个确定的危险因素。这与它们通过维持细胞正常功能或抗炎功能在这些癌症的病因学中潜在的保护作用一致。芳香族化合物如香豆素和3-氨基苯甲酸被发现与结直肠癌风险呈正相关。另外，我们观察到吡啶酸以及硒半胱氨酸浓度升高与结直肠癌的风险增加呈正相关。色氨酸在炎症条件下分解为吡啶酸，后者可通过抑制CD4+T细胞的增殖和代谢活性介导免疫抑制。

参考文献

Xiang Shu, Yong-Bing Xiang et al., Prospective study of blood metabolites associated with colorectal cancer risk. International Journal of Cancer. 2018 . doi:10.1002/ijc.31341.