导读聚焦

逆转衰老永葆年轻，是人类亘古至今的终极难题。如今我们可能已经站在最接近答案的大门口。不同于普通疾病，衰老是一种生理病理复杂因素交织的生命过程，不仅造模时间长而且验证困难，因此研究衰老也是意味着和时间双重作战，绘谱君向所有衰老科学的研究者致敬！

相比基因和转录谱的主导角色，代谢谱更像一面镜子，更能敏锐地反映从生理功能的逐步衰退到分子层面的细微变化，每一次代谢的波动，或许都暗示着衰老的加深。然而代谢物并非仅仅是衰老过程的附属品，更有可能直接对衰老过程产生影响。正因如此，高水平衰老代谢研究正成为顶刊新宠。

本期绘谱导读为您集齐近期热门抗衰老代谢研究成果：有研究揭示异亮氨酸限制对衰老的潜在益处；也有研究聚焦于中枢神经系统衰老过程中的抗炎脂质；还有天冬酰胺在肠道干细胞老化的研究；更有两篇Nature主刊揭示重要胆汁酸—石胆酸通过激活特定蛋白从而减缓衰老的机制。

导读目录

1. Nature aging | 异亮氨酸及蛋白质限制对老年生理与分子衰老标志的影响

2. Nature Chemical Biology | 一类抗炎脂质随着中枢神经系统的衰老而减少

3. Aging Cell | 天冬酰胺通过自噬-溶酶体途径防止肠道干细胞老化

4. Nature | 石胆酸具有抑制热量摄入的抗衰老作用

5. Nature | 石胆酸结合TULP3激活sirtuins和AMPK来减缓衰老

6. Advanced Science | Lyn/RUVBL1复合物通过染色质重塑调控花生四烯酸代谢促进结直肠癌肝转移

7. Science | CD8⁺T细胞命运的新视角：营养驱动组蛋白编码的力量

8. Nature Microbiology | 肠道生理和环境解释了人类肠道微生物组成和代谢的变化

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【壹】

Nature Aging | 异亮氨酸及蛋白质限制对老年生理与分子衰老标志的影响

衰老涉及生理功能的逐渐下降和分子层面的多种变化。近期，一项针对老年小鼠的研究揭示了蛋白质或异亮氨酸（Isoleucine，Ile）限制对衰老的潜在益处。研究发现在老年阶段实施这些饮食限制措施，可以有效促进整体代谢健康，并减缓多个分子衰老指标。

1. 本研究针对20个月龄的雄性和雌性小鼠进行了实验，这些小鼠被分为三组，分别喂食对照饮食、低异亮氨酸（Low Ile）饮食和低氨基酸（Low AA）饮食。结果显示，两种限制饮食均未减少热量摄入，但均能有效促进小鼠的整体代谢健康。在对小鼠的生理指标进行评估时，发现Low Ile和Low AA饮食均能降低小鼠的体重和脂肪量，同时改善虚弱状况。这些饮食调整还减缓了多个分子衰老指标，表明它们具有抗衰老的潜力。

2. 进一步对关键蛋白进行WB和RT-qPCR检测，结果表明，Low Ile和Low AA饮食能够改变与衰老相关的分子通路。例如，它们影响了mTORC1信号、MAPK ERK信号、脂肪酸合成以及脂质氧化等多个方面。这些变化与已知的其他延长寿命的治疗方法和遗传模型所诱导的分子特征相似。

3. 对肝脏进行转录组测序，发现Low Ile和Low AA饮食能够诱导衰老相关的表达谱适应，并显著影响衰老标记基因（如Il-1α、Tnf-α、p21等）的表达。特别地，通过比较不同饮食条件下炎症因子的表达水平，发现Low AA饮食通常对Il-1α和Tnf-α等炎症因子具有有益的抑制作用，这表明它可能有助于减轻与衰老相关的肝脏炎症。而通过检测与年龄相关的基因表达变化，发现Low Ile饮食则能够逆转大部分这些变化，显示出其对肝脏基因表达的广泛影响。

4. 此外，利用超声心动图技术，通过检测心脏的结构和功能参数（如左心室质量、平均射血速度等），评估了Low Ile饮食对雌性小鼠心脏的影响。结果发现，Low Ile饮食对雌性小鼠的心脏具有积极的重塑作用，能够改善其功能。

参考文献

Yeh CY, Chini LCS, Davidson JW, et al. Late-life protein or isoleucine restriction impacts physiological and molecular signatures of aging. Nat Aging. 2024

【贰】

Nature Chemical Biology | 一类抗炎脂质随着中枢神经系统的衰老而减少

脂质对于维持健康大脑的结构、发育和功能至关重要，脂质代谢失调与衰老和患病的大脑有关，但对衰老大脑中脂质代谢的了解仍然有限。本研究对4周至78周的小鼠大脑进行了基于液相色谱-质谱（LC-MS）的非靶向脂质组学分析。为了体现系统水平的差异，本文将共表达网络分析应用于脂质组学数据，并确定了与衰老相关的高度相关脂质模块。

1. 采用基于LC-MS/MS的非靶向脂质组学来检测在4、12、25、48和78周龄时小鼠大脑的脂质组成。主成分分析PCA表明，不同年龄段小鼠大脑脂质组成分离趋势明显。通过加权相关网络分析（WGCNA）分析共鉴定出23个高度相关的脂质模块，并被分配了不同颜色，其中有4个与年龄显著相关，这说明衰老过程中脂质亚类的调节不同。

2. 随着年龄的增长，3-磺基乳糖基二酰基甘油（SGDGs）和磺基半乳糖基烷基甘油（SGAAG）在大脑和脊髓中降低，但在睾丸中没有减少。SGDGs在脊髓中的含量是大脑中的10倍。脊髓中富含单半乳糖二酰基甘油（MGDG）、SGAAG、单甲基半乳糖基二酰基甘油（MGMG）、SGDG和lyso-SGDG随着衰老而逐渐减少。

3. 用SGDG（14:0/16:0）处理表达TLR4和MD2的HEK293T细胞显著降低了NF-κB报告基因活性，而MGDG（14:0/16:0）则不具备这一效果，表明SGDG通过TLR4/MD2介导的NF-κB通路发挥抗炎作用。

参考文献

Tan D, et al. A class of anti-inflammatory lipids decrease with aging in the central nervous system. Nat Chem Biol. 2023.

【叁】

Aging Cell | 天冬酰胺通过自噬-溶酶体途径防止肠道干细胞老化

与年龄相关的肠道干细胞（ISC）功能下降是生物体肠道衰老的关键因素，导致肠道功能受损和对年龄相关疾病的易感性增加。天冬酰胺（Asn）是一种可由多器官合成并能通过饮食摄入的非必需氨基酸，在细胞增殖中起着至关重要的作用。本研究初步探讨了Asn在改善肠道衰老方面的潜在作用，为进一步研究针对年龄相关肠道功能障碍的治疗干预奠定了基础。

1. 在老年果蝇中，ISC过度增殖表现为ESG细胞的显著积累，Asn成为老年果蝇肠道中ESG细胞积累的有效抑制剂。与年轻组相比，衰老果蝇肠道中的Asn水平降低；与自然衰老组相比，喂食Asn的老年果蝇表现出更高的Asn水平，其ESG细胞数量显著减少。

2. 果蝇ISC中ASNS敲低导致ISC积累，显著缩短了果蝇的寿命，并降低其攀爬能力和肠道功能。补充Asn则减轻了ISC积累，延长了果蝇的寿命，并完全挽救了ISC中ASNS耗竭引起的肠道功能下降。

3. RNA测序结果表明，对照组和ASNS敲低组之间基因表达存在显著差异，并且ASNS表达的降低导致溶酶体和自噬相关基因的下调。进一步通过LysoOrange检测发现，Asn可显著提高衰老果蝇ISC的自噬活性，而敲低ISC中ASNS会降低自噬活性。

4. Asn补充显著降低了衰老果蝇ISC中的MAPK信号激活，而ISC中ASNS耗竭导致MAPK活性显著上调。Asn通过抑制MAPK信号传导激活自噬，从而减轻衰老果蝇的ISC过度增殖。

参考文献

Luo T, et al. Asparagine prevents intestinal stem cell aging via the autophagy-lysosomal pathway. Aging Cell. 2024

【肆】

Nature | 石胆酸具有抑制热量摄入的抗衰老作用

卡路里限制（Calorie Restriction, CR）是一种通过限制食物摄入来延长生物寿命和改善健康的方法。有研究表明，CR能够引起多种代谢变化，包括游离脂肪酸、胆固醇、维生素、短链有机酸和胆汁酸等水平的变化。尽管CR能够带来诸多生理上的益处，具体哪些代谢物的变化对CR的健康效应起关键作用尚不明确。基于这个背景，本研究检测了CR期间代谢物的丰度变化，探索CR如何通过代谢变化来激活AMPK，以及特定的代谢物如石胆酸如何参与这一过程，从而在不引起营养不良的情况下改善健康和延长寿命。

1. 石胆酸（LCA）的抗衰老效应：研究发现，石胆酸（Lithocholic acid, LCA）是能够模仿CR效果的代谢物之一，它能够在小鼠中激活AMPK（AMP-activated protein kinase），增强肌肉再生，提升握力和跑步能力，这些效果与CR相似。

2. AMPK依赖性：实验发现，LCA在小鼠、线虫和果蝇中均能激活AMPK，并诱导延长寿命和健康寿命。这些抗衰老效果依赖于AMPK的激活。这表明AMPK是LCA发挥抗衰老效应的关键分子。

3. LCA的代谢和生物效应：研究显示，LCA能够增加老年小鼠的肌肉中氧化纤维数量，减少肌肉萎缩，提高肌肉NAD⁺水平，增加线粒体含量和功能，这些改善肌肉功能和代谢的效果与CR的效果一致。

4. 跨物种的抗衰老效果：LCA不仅在小鼠中显示出抗衰老效果，还在线虫和果蝇中延长了它们的平均寿命和健康寿命，这些效果同样依赖于AMPK的激活。这表明LCA的抗衰老作用在不同物种中具有保守性。

参考文献

Qu, Q., Chen, Y., Wang, Y., et al. Lithocholic acid phenocopies anti-ageing effects of calorie restriction. Nature. 2024

【伍】

Nature | 石胆酸结合TULP3激活sirtuins和AMPK来减缓衰老

卡路里限制（Calorie Restriction, CR）有助于减缓与年龄相关的代谢紊乱和疾病，如中心性肥胖、胰岛素抵抗、肌肉退化和癌症。AMPK是代谢稳态的主要调节器，对细胞能量状态和营养感应至关重要。已有研究表明，石胆酸（Lithocholic acid, LCA）在卡路里限制期间在哺乳动物体内积累，并且能够激活AMPK以减缓衰老。然而，LCA如何激活AMPK以及诱导这些生物学效应的分子细节尚不清楚。本研究的目的是揭示LCA如何通过分子机制激活AMPK，以及这一过程如何影响衰老，为衰老研究提供了新的分子靶点和潜在的治疗策略。

1. LCA与TULP3的相互作用：使用蛋白质组学技术和免疫共沉淀，研究发现石胆酸（LCA）通过与TUB样蛋白3（TULP3）结合，激活了sirtuin家族的去乙酰化酶，这一过程对于LCA激活AMPK和延缓衰老至关重要。

2. sirtuins的激活和v-ATPase的去乙酰化：LCA增强了sirtuins的活性，导致vacuolar H+-ATPase（v-ATPase）的去乙酰化和抑制，进而通过溶酶体葡萄糖感应途径激活AMPK。

3. 跨物种的寿命延长：在线虫和果蝇中，使用分子生物学和遗传学方法，证实LCA依赖于TULP3的同源物tub-1和ktub来激活AMPK，从而延长寿命和健康寿命，这表明了LCA激活的TULP3-sirtuin-v-ATPase-AMPK途径在不同物种中具有保守性。

4. 抗衰老效果的复制：代谢组学和能量代谢分析表明，通过激活TULP3-sirtuin-v-ATPase-AMPK途径，LCA能够复制卡路里限制（CR）的抗衰老益处，包括提高线粒体质量和功能、增加能量消耗、改善肌肉功能，并在老年小鼠中促进肌肉年轻化。

参考文献

Qu, Q., Chen, Y., Wang, Y., et al. Lithocholic acid binds TULP3 to activate sirtuins and AMPK to slow down ageing. Nature. 2024

【陆】

Advanced Science | Lyn/RUVBL1复合物通过染色质重塑调控花生四烯酸代谢促进结直肠癌肝转移

肝转移是结直肠癌（CRC）患者死亡的常见原因之一，但CRC肝转移过程中发生的表观遗传重塑与代谢重编程机制尚不清楚。本研究发现Lyn/RUVBL1复合物在CRC中高表达，并且与肝转移密切相关。了解该复合体在促进结直肠癌肝转移中的作用和机制，有助于进一步了解表观遗传重塑和代谢重编程在结直肠癌肝转移中的作用。

1. 通过免疫组化、TCGA数据库分析及患者样本检测发现，Lyn在CRC组织中的表达显著高于正常相邻组织，沉默Lyn后，RNA-seq分析发现与蛋白结合相关的基因下调，NanoLC-MS/MS进一步鉴定出236种与Lyn相互作用的蛋白质，其中RUVBL1最为紧密。

2. 通过ATAC-seq和RNA-seq分析，结合qRT‒PCR验证，发现β-catenin是Lyn和RUVBL1敲低样本中最显著下调的基因之一，并伴随染色质开放性的降低。进一步分析Lyn表达抑制后的基因差异，发现差异基因主要富集在AA代谢通路。

3. 通过靶向代谢组学分析显示，敲低Lyn后，55种代谢物下调，177种代谢物上调。下调代谢物的KEGG富集分析表明，差异代谢物主要富集于AA代谢途径。RT-PCR、代谢物水平检测及ELISA实验验证了AA代谢的关键酶COX2及其催化的主要产物PGE2受Lyn调控。

4. 进一步分析表明，Lyn/RUVBL1通过TRIB3间接调控FOXA1（COX2的关键调控因子），最终通过调节AA代谢和β-catenin核易位，上调MMP9和VEGF表达，从而影响CRC进展。

参考文献

Zhang Z, Gao Y, Qian Y, et al. The Lyn/RUVBL1 Complex Promotes Colorectal Cancer Liver Metastasis by Regulating Arachidonic Acid Metabolism Through Chromatin Remodeling. Advanced Science. 2024

【柒】

Science | CD8⁺T细胞命运的新视角：营养驱动组蛋白编码的力量

在癌症和慢性感染中，持续的抗原刺激会导致T细胞衰竭（TEX），表现为效应功能受损。TEX会经历代谢和表观遗传重塑，从而影响T细胞原本的功能和作用。然而，营养代谢对控制TEX分化的表观遗传修饰的影响尚不清楚。本研究揭示了一种营养指导的组蛋白编码控制CD8⁺T细胞分化，对基于代谢和表观遗传学的T细胞治疗具有重要意义。

1. 通过比较从肿瘤分离的CD8⁺T细胞或急性与慢性淋巴细胞性脉络膜炎病毒（LCMV）感染中分离的Acss2和Acly的转录谱发现，Acss2在TEFF（功能性效应T细胞）中表达，但在功能失调的TEX细胞中表达明显较低。

2. 通过同位素示踪代谢流实验发现，与TEFF细胞相比，TEX细胞更倾向于使用葡萄糖而非乙酸来合成乙酰辅酶A。进一步研究发现，TEFF细胞更倾向于利用来自乙酸的乙酰辅酶A进行组蛋白乙酰化，而TEX细胞则更多依赖于葡萄糖衍生的乙酰辅酶A。

3. 使用CUT&Tag技术，作者对TEX_prog和TEX_term细胞中H3K27ac、H3K9ac和H4ac三种组蛋白乙酰化修饰进行了全基因组水平的检测，发现这些乙酰化修饰在TEX_prog和TEX_term细胞中的分布有明显的差异，TEX_term细胞全基因组蛋白乙酰化水平低于TEX_prog细胞。

4. 进一步研究发现，细胞核内过表达ACSS2或抑制ACLY，可显著增强免疫检查点抑制疗法（ICB）和CAR-T细胞治疗的抗肿瘤效果。

参考文献

Ma S, Dahabieh MS, Mann TH, et al. Nutrient-driven histone code determines exhausted CD8⁺T cell fates. Science. 2024

【捌】

Nature Microbiology | 肠道生理和环境解释了人类肠道微生物组成和代谢的变化

研究表明，肠道微生物的组成与代谢在人体健康中起着至关重要的作用。然而，个体间的肠道微生物存在差异，即使饮食相同，肠道微生物也会表现出差异，提示肠道内存在其他影响微生物组成的因素。本研究深入探讨了肠道转运时间和酸碱度（pH）等因素对肠道微生物组成与代谢的影响，发现它们是关键因素，通过影响微生物的生长和酶活性，进而塑造肠道微生物组成和代谢。

1. 通过使用SmartPills技术，研究团队评估了志愿者的全肠道及分段转运时间和pH值，并收集了关于排便习惯、饮食摄入、呼吸中氢气和甲烷水平的数据，同时采用多组学技术对尿液和粪便样本进行了分析。

2. 结果显示，肠道转运时间和pH值在个体间存在差异。全肠道转运时间（WGTT）中位数为23.3小时，胃排空时间（GET）中位数为4.8小时，小肠转运时间（SBT）中位数为5.1小时，结肠转运时间（CTT）中位数为13.6小时。粪便水分和pH值是肠道转运时间的代表因素，可解释肠道微生物组成变化的日间差异。

3. 采用非靶向代谢组学技术分析了尿液和粪便代谢物。在尿液中，由肠道微生物分解芳香族氨基酸（如色氨酸和酪氨酸）产生的尿液代谢物与肠道转运时间和粪便pH值有关联。例如，5-羟基-2-氧茚满硫酸盐、3-羟基-2-氧茚满硫酸盐和4-羟基苯甲酸硫酸盐与较长的WGTT/CTT相关，而3-羟基-2-氧茚满葡糖苷酸则与较高的粪便pH值相关；植物来源的4-甲基儿茶酚硫酸盐与直肠pH值呈正相关。而在粪便中，几种二元羧酸（如麸质酸、琥珀酸和癸二酸）与WGTT和CTT呈正相关，而戊二酸和哌啶酸则与WGTT/CTT以及乙状结肠、直肠和粪便pH值呈负相关；色氨酸与较长的转运时间呈负相关，而某些微生物蛋白水解产物和二元羧酸则与多种细菌属（如Intestimonas、Flavonifractor、Eubacterium等）的绝对丰度呈正相关。

4. 肠道菌群方面，菌群多样性与微生物蛋白水解、结肠传输时间和小肠传输时间正相关，而与SBT和CTT负相关。特定细菌属，如Intestimonas、Flavonifractor等与微生物蛋白水解和二羧酸产物正相关，但与色氨酸、吲哚-3-乙酸等代谢物负相关，且与较长的转运时间和较高的pH值相关。产生短链脂肪酸的细菌属则与盐酸、泛酸等代谢物正相关。

参考文献

Procházková N, Laursen MF, La Barbera G, et al. Gut physiology and environment explain variations in human gut microbiome composition and metabolism. Nat Microbiol. 2024