糖尿病目前分为1型和2型糖尿病，而2型糖尿病(T2D)是一种复杂的代谢紊乱，由葡萄糖稳态失调定义，并由能量摄入、消耗不平衡、胰岛素信号功能障碍和慢性炎症驱动其进展。一项为白种人设计的聚类方案ANDIS研究是针对欧洲T2D患者的数据驱动聚类分析，确定了四种亚型：严重胰岛素缺乏(SIDD)、严重胰岛素抵抗(SIRD)、轻度肥胖相关(MOD)和轻度年龄相关(MARD)。特定的代谢组和蛋白质组过程可能有助于表征与糖代谢受损相关的更广泛的生理扰动，从而实现针对T2SD亚型的特异性个体化治疗。

2022年11月一篇由多学科、多国家组成的合作团队发表在Nature Communications（IF 17.694）期刊题为“Metabolic and proteomic signatures of type 2 diabetes subtypes in an Arab population”的研究型文章。本文基于卡塔尔生物库(QBB)，应用ANDIS研究中的聚类方案来鉴定阿拉伯人群中的T2D亚型，并结合非靶向代谢组学和靶向蛋白质组学分析，确定了与T2D亚型主要治疗方案相关的特异性生理和生化过程。

研究思路

1. 为白种人设计的T2D亚型聚类方案可以转化应用到阿拉伯人群

应用ANDIS研究来识别阿拉伯人群中的T2D亚型，共确定了四个亚型分组，包括SIDD、SIRD、MOD和MARD。SIDD亚型的特点是发病年龄小、BMI低、胰岛素分泌低、血糖控制差；SIRD亚型的特点是胰岛素抵抗和BMI水平最高；MOD亚型的特点是BMI高，胰岛素抵抗低；MARD亚型，虽然胰岛素抵抗较低，但发病年龄要低得多。

图1. QBB中的集群特征与集群分布

2. 代谢组学和蛋白质组学与T2D的关联在不同人群中均存在

靶向蛋白组学（SOMAscan平台）结果表明，QBB人群中与T2D相关的蛋白共有214个，其中有107个蛋白也在欧洲AGES人群中与T2D相关。非靶向代谢组学检测发现，QBB人群中存在194个T2D相关代谢物，其中有175个代谢物也在多民族卡塔尔糖尿病代谢组学研究队列(QMDiab)中被识别；同时证实了T2D与糖类（葡萄糖、甘露糖、1,5-脱水葡糖醇（1,5-AG）等）、支链氨基酸（异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸）以及各种脂质和肾功能标志物的关联。

图2. 蛋白质组学和代谢组学水平与T2D的关系

3. 代谢组学和蛋白质组学关联揭示了糖尿病亚型特异性过程

通过代谢组学和蛋白质组学鉴定，共有47 种蛋白质和 42 种代谢物具有T2D 亚型特异性。蛋白组学结果表明，SIDD 亚型中补体 C2水平最高；SIRD亚型中胰岛素(INS)水平最高，而胰岛素样生长因子结合蛋白-1 (IGFBP1)水平最低；MOD亚型中瘦素(LEP)和参与脂质代谢的酶（如磷脂酶A2（PLA2G2A）和脂肪酸结合蛋白（FABP3））水平最高；MARD亚型所有蛋白质水平与对照组更接近。代谢组学结果表明，SIDD亚型中短期血糖控制的标志物1,5-AG水平最低，血糖（甘露糖、葡萄糖、果糖、甘露酸盐和葡萄糖酸盐）水平更高；SIRD亚型中脂质相关代谢物水平升高，包括亚油酸代谢物12,13- DiHOME和花生酸代谢物2- hydroxyarachidate；MOD集群具有高水平的羟基天冬酰胺、5-(Galactosylhydroxy)-L-lysine和7-alpha-hydroxy-3-oxo-4-cholestenoate (7-HOCA)，这些物质在脂质代谢和肥胖中起作用；与蛋白质的情况一样，MARD亚型代谢特征最接近对照组。

图3. 区分个体糖尿病亚型的蛋白质（左）和代谢物（右）

图4. 特定糖尿病亚型中显著改变的蛋白质或代谢物的箱线图

4. T2D不同亚型用药模式存在差异

SIDD患者更频繁地使用胰岛素、二甲双胍、吡格列酮、磺脲类药物和西格列汀；SIRD患者最常服用抗抑郁药物、糖尿病肾病药物（例如氯沙坦）和类风湿性关节炎的药物；MOD患者，用于治疗高血压和心力衰竭的药物，如赖诺普利和埃索美拉唑；MARD患者使用培哚普利频率更高。

小结

本文通过多组学分析确定了不同糖尿病亚型特异性代谢物和蛋白质特征，这些特征有可能识别参与T2D并发症发展和进展的途径，改善风险预测，并实现更个性化的治疗方法。本研究进一步支持了ANDIS研究的糖尿病亚型方法的医学相关性和临床适用性。

参考文献

Zaghlool SB, et al. Metabolic and proteomic signatures of type 2 diabetes subtypes in an Arab population. Nat Commun. 2022.

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