【导读聚焦】

肿瘤的代谢特征与正常组织不同，代谢组学技术能够对代谢物进行全面分析，可识别潜在的生物标志物。代谢物可以反映或导致肿瘤的代谢重编程，影响免疫细胞的功能以及肿瘤微环境。越来越多的代谢物，如乳酸、多胺、色氨酸等，被证实在肿瘤诊断和免疫治疗中起着至关重要的作用。本期绘谱导读推荐学习两篇肿瘤代谢的研究论文。

01

Cancer Cell | 粪便与血浆代谢物，助力结直肠癌早期诊断

结肠直肠癌（CRC）进展（正常-腺瘤-CRC）具有随时间依赖的典型特征，该过程中血浆和粪便代谢组的变化尚不清楚。本研究通过代谢组学分析，确定了在正常对照（NC）、结直肠腺癌（CRA）和结直肠癌（CRC）之间具有一致变化的标志性血浆和粪便代谢物，包括油酸和别胆酸（Allocholic acid）。本研究描述了CRC中血浆和粪便代谢组的代谢物特征、机制意义和诊断潜力。

1. 通过LC-MS对119名CRC患者，143名CRA患者和111名NC健康个体的血浆样本进行代谢组学分析，结果发现22种代谢物在从正常到腺瘤再到癌症的进程中逐渐富集，包括犬尿氨酸、二氢胸腺嘧啶和多种脂肪酸（如油酸），同时有34种代谢物逐渐减少。

2. 通过对粪便样本进行宏基因组测序，发现从正常对照到结直肠腺瘤再到结直肠癌，肠道微生物的α多样性显著降低。进一步分析发现，CRC中富集的血浆和粪便代谢物与CRC中富集的微生物呈正相关，而CRC中减少的代谢物与CRC中富集的微生物呈负相关。

3. 通过建立多个机器学习模型和逻辑回归模型，进一步区分CRC和NC，通过比较所有模型的AUC值，发现血浆代谢物组在区分CRC与NC方面的整体性能优于粪便代谢物组。血浆代谢物比粪便代谢物作为CRC诊断生物标志物更准确。油酸在CRC细胞、患者来源的类器官和两个小鼠CRC模型中表现出促肿瘤作用，而别胆酸则表现出相反的作用。

参考文献

Sun Y, Zhang X, Hang D, et al. Integrative plasma and fecal metabolomics identify functional metabolites in adenoma-colorectal cancer progression and as early diagnostic biomarkers. Cancer Cell. 2024

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02

Molecular Cell | 苹果酸酶2维持CD8⁺T细胞的代谢状态和抗肿瘤免疫

CD8⁺T细胞的功能完整性与代谢重编程密切相关，了解CD8⁺T细胞活化和抗肿瘤免疫的代谢基础可以为肿瘤免疫治疗提供新的见解。本研究表明ME2（苹果酸酶2）缺失可阻断CD8⁺T细胞的三羧酸循环，导致中间代谢产物富马酸在细胞内堆积，富马酸进一步与DAPK1死亡相关蛋白激酶结合，并通过与ATP竞争来抑制其活性，从而抑制mTORC1通路活性，使抗肿瘤免疫活性降低。

1. 通过Seahorse XF分析，ME2缺乏降低了CD8⁺T细胞对葡萄糖的依赖性，但对谷氨酰胺的依赖性没有降低。

2. 代谢组学分析进一步发现，ME2缺失导致TCA循环中间产物延胡索酸（富马酸）、琥珀酸和苹果酸的累积，而不影响糖酵解。

3. 用[U6-¹³C葡萄糖]标记CD8⁺T细胞进行代谢流分析，与代谢组学分析结果一致，与ME2^+/+ CD8⁺T细胞相比，ME2^-/- CD8⁺T细胞中m+2富马酸、琥珀酸盐和苹果酸盐的水平显著升高。

4. 通过测量ME2^+/+和ME2^-/- CD8⁺T细胞中延胡索酸与ATP的比值，以及DAPK1的激酶活性，发现ME2缺失导致延胡索酸积累，DAPK1活性降低，通过mTORC1通路导致肿瘤免疫活性降低。

参考文献

Zhang Z, Yang Y, Chen Y,et al. Malic enzyme 2 maintains metabolic state and anti-tumor immunity of CD8⁺T cells. Molecular Cell. 2024

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