越来越多的证据表明，新陈代谢指导甚至决定着干细胞命运的。孕产妇糖尿病是一个日益严重的临床问题，产妇高血糖与先天性心脏缺陷和神经发育缺陷风险增加4倍相关。然而，胎儿代谢在发育过程中是如何变化的，以及改变的母体代谢如何影响胎儿的代谢仍未被探索。

2023年12月8日来自美国加州大学洛杉矶分校的Heather R. Christofk和Atsushi Nakano研究小组在Cell（IF 66.85）期刊上发表了题为“Atlas of fetal metabolism during mid-to-late gestation and diabetic pregnancy”的研究型文章。本文采用[U-¹³C]葡萄糖示踪技术（代谢流）和液相色谱-质谱法（LC-MS），对正常妊娠和糖尿病妊娠中晚期胎鼠组织（胎盘、心脏、肝脏和大脑）代谢图谱进行分析。本研究展示了广泛的胎儿组织代谢组学图谱，提供了对正常血糖和高血糖状态下代谢物水平动态和途径利用的新见解。

技术路线图

血糖正常和高血糖的胎儿代谢组学研究

以高血糖秋田小鼠来模拟糖尿病妊娠，采用[U-¹³C]葡萄糖示踪技术和液相色谱-质谱法（LC-MS），对胚胎期（E）10.5至18.5天期间胎儿组织（胎盘、心脏、肝脏和大脑）代谢产物进行分析。结果表明，不同的发育阶段，代谢途径的活性不同，且母体的血糖状态会影响胎儿组织中糖酵解代谢产物的标记。

图1. 血糖正常和高血糖的胎儿代谢组学研究

母亲高血糖导致山梨醇在胎儿组织中积累

通过差异代谢物分析发现，高血糖秋田小鼠的胎儿胎盘、心脏、肝脏和大脑中山梨醇水平高于野生型小鼠，尤其是在E15.5和E18.5期间，这有可能是导致糖尿病妊娠期间发育缺陷的发生率更高的原因。

图2. 母亲高血糖导致山梨醇在胎儿组织中积累

母体高血糖会改变胎儿大脑中的氨基酸代谢

通过观察野生型小鼠和秋田鼠胎儿组织中氨基酸水平的变化发现，秋田鼠胎儿大脑中谷氨酸和谷氨酸衍生的γ-氨基丁酸（GABA）的水平低于野生型小鼠，这些神经递质水平较低可能导致母体高血糖胎儿先天性脑缺陷发生率较高。

图3.母体高血糖会改变胎儿大脑中的氨基酸代谢

同位素示踪代谢流技术揭示胎儿生长策略

[U-¹³C]葡萄糖示踪技术结果表明，在全身水平上，天冬氨酸和甘氨酸完全由胎儿组织合成，而其他氨基酸则来源于母体，在组织水平上，胎儿组织通过再生和TCA循环从头合成天冬氨酸和谷氨酸。母体高血糖不仅改变了胎儿碳骨架的来源，而且在妊娠后期维持了葡萄糖对氨基酸生物合成的贡献。

图4. 同位素示踪揭示胎儿生长策略

胎儿核苷酸合成在妊娠中后期减慢

从妊娠中期到妊娠晚期，¹³C富集的核苷酸有所下降，意味着注入葡萄糖源的核苷酸生物合成通量较慢。与肝脏和大脑相比，胎盘和心脏中输注葡萄糖源的核苷酸生物合成会在更早的发育阶段(即E10.5或E12.5)开始放缓。

图5. 胎儿发育过程中新生核苷酸合成的逐渐减少

组氨酸衍生的代谢物在晚期胎儿中积累

通过非靶向代谢组学检测发现，组氨酸代谢途径在E18.5和E10.5期胎盘中均显著富集，并且组氨酸衍生代谢物在E18.5期胎儿胎盘、心脏、肝脏和脑组织中水平增加，特别是特别是组胺和咪唑-4-乙酸。

图6. 组氨酸衍生的代谢物在晚期胎儿中积累

小结

本研究采用[U-¹³C]葡萄糖示踪技术和LC-MS法深入评估了妊娠中后期孕妇正常血糖和高血糖的体内胎儿组织（胎盘、心脏、肝脏和大脑）代谢图谱。研究表明，在所有高血糖母鼠的胎儿组织中，葡萄糖衍生的有毒代谢物山梨醇的水平都升高；高血糖母鼠的胎儿大脑中较低的神经递质谷氨酸和GABA可能导致较高的胎儿先天性脑缺陷发生率；母体高血糖不仅改变了胎儿碳骨架的来源，而且在妊娠后期维持了葡萄糖对氨基酸生物合成的贡献；注入葡萄糖源的核苷酸生物合成通量在妊娠中后期减慢。通过非靶向代谢组学检测发现，组氨酸衍生代谢物（组胺和咪唑-4-乙酸）在E18.5期胎儿组织中水平增加。

参考文献

Perez-Ramirez CA, et al . Atlas of fetal metabolism during mid-to-late gestation and diabetic pregnancy. Cell. 2024.

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