作为组织中消耗能量和氧气最多的器官，心脏对心肌物质和能量代谢的变化很敏感，比如有毒脂质中间体的积累和燃料从游离脂肪酸(FFAs)到厌氧糖酵解的转变。因此，由疾病导致的代谢不灵活性经常引发慢性心力衰竭（CHF），特别是2型糖尿病（T2D）和慢性肾病（CKD）都极大地增加了CHF的发病率。此前多项研究证实肠道菌群及其代谢物水平失调是心血管疾病发生的主要危险因素之一，尤其是CHF。

2023年5月8日，复旦大学吴浩研究员、上海交通大学医学院附属瑞金医院金玮教授及团队在EMBO Molecular Medicine（IF=14.26）期刊发表题为“Microbial metabolites in chronic heart failure and its common comorbidities”的最新研究，采集260名心衰患者血清进行靶向代谢组学检测，通过队列验证及细胞实验识别到咪唑丙酸等代谢物可能是刺激心衰标志物，揭示了靶向调控肠菌相关代谢物在治疗心衰及合并代谢性疾病中的重要潜力。（麦特绘谱提供Q300全定量代谢组检测服务）

血清代谢组学分析

纳入260名不同葡萄糖代谢受试者分为6个亚组：1）糖耐受正常（NGT）作为对照组；2）NGT合并CHF（NGT+CHF）；3）前驱糖尿病+CFH；4）前驱糖尿病+CHF+CKD；5）T2D+CHF；6）T2D+CHF+CKD。检测受试者临床指标。

采集血清样本进行靶向代谢组学分析，检出物质中有151个（75.9%）与微生物代谢相关。相比NGT组，96种肠菌代谢物在心衰及其合并症组中显著改变，其中大多数可在两个独立队列中验证。这96个代谢物可分为2个不同的簇：分别为增加或减少心脏代谢应激的代谢物和CHF、T2D或CKD发病率的风险比。其中18种血清代谢物（包括咪唑丙酸，ImP）在所有三种疾病中都发生了显著变化，并且与CHF的多发病率和死亡率/再住院率密切相关。

图1. CHF及其合并症中微生物相关代谢物的改变

氨基酸代谢

不同疾病组与NGT组相比，有15种氨基酸循环水平降低，包括3种支链氨基酸（BCAAs）和苯丙氨酸。相反，源于BCAAs的所有7种代谢物（如2/α-羟基异丁酸）和源于苯丙氨酸代谢的7个代谢物均增加；由色氨酸代谢产生的吲哚乙酸（IAA）和犬尿氨酸浓度也相当高，此前研究表明它们与肥胖和糖尿病有关。此外，患有CHF和相关合并症的个体表现出半胱氨酸-谷胱甘肽途径和氧化应激的失调。甲基丙二酸是氧化应激的另一种生物标志物，在CHF患者中也有所增加。

脂质代谢

与NGT相比，大多数脂质代谢物在CHF个体中不显著，但随着同时发生CHF发病率，其模式逐渐增强。例如，大多数长链脂肪酸的血清水平，包括两种最丰富的脂肪酸，C18:1(油酸)和C18:2(亚油酸)，可以被心脏吸收，在CHF+糖尿病前期/T2D组中增加，但在患有所有三种疾病的个体中显示出最显著的增加。C18:1(油酸)和C22:4(肾上腺酸)还显示出更高的CHF再住院发生率或心血管死亡风险。短链脂肪酸中只有乙酸在所有疾病组中显著增加。

跨组比较和疾病特异性代谢物

CHF (NGT+CHFvsNGT)、糖尿病前期/T2D(糖尿病前期/T2D+CHFvsNGT+CHF)和CKD(糖尿病前期/T2D+CHF+CKDvs糖尿病前期/T2D+CHF)分别有19、13和35种特有代谢物，包括ImP在内的三种代谢物在所有三种疾病中都很常见。此外，来自同一途径的代谢物，如来自苯丙氨酸代谢，可能在不同心脏代谢疾病的发生发展中具有不同的作用。进一步分析发现中国人群ImP水平是瑞典人群的3.3倍。

图2. 三种心脏代谢疾病的代谢差异

心肌细胞验证代谢与CHF的联系

利钠肽B基因（NPPB）是与CHF发病机制相关的关键基因之一。分析心肌细胞暴露于不同代谢物中NPPB的差异表达，12h后发现五种代谢物包括甲基丙二酸(氧化应激的生物标志物)、琥珀酸（参与三羧酸循环）、ImP（来自组氨酸代谢）、2-羟基异丁酸（来自BCAA代谢）和3-羟基丁酸(脂质β -氧化的生物标志物)，与对照组相比，诱导了更高的NPPB的表达。缺氧/再氧化预处理，琥珀酸和ImP甚至显著提高NPPB的表达水平。进一步JC-1染色显示，ImP破坏了心肌细胞的功能。

图3. 心肌细胞-代谢物共培养及诱导NPPB基因表达

临床变量的中介分析

分别基于与这三种疾病表现出最强烈关联的18种代谢物进行机器学习回归和双向中介分析，结果显示乌头酸与临床变量，特别是NT-proBNP和FFA的相关性最强；与CHF和T2D相比，ImP与CKD生物标志物的相关性更大，这表明ImP不仅对T2D有致病作用，而且对CHF和CKD也有致病作用，并且在这些疾病中确实存在由ImP介导的共同病因。另外，乌头酸与CKD和CHF的关系可能是由NT-proBNP介导，而丝氨酸和同丝氨酸的保护作用可能是由于炎症的降低。

图4. 代谢物、临床生物标志物和疾病之间的中介联系

最后研究人员基于识别的18个代谢物构建评分，结果显示可有效预测心衰再住院和心血管死亡事件发生，且预测效果优于传统心衰风险评分。

图5. 代谢物在CHF预后中的表现

综上，本研究确定了几种潜在的微生物代谢物和途径，可用于监测和预测CHF的多重病症。肠-心轴和营养代谢之间的联系得到加强，这支持了肠道微生物群的饮食调节作为治疗CHF的一种有希望的治疗方法，也加深了我们对人类肠道微生物群在CHF及其合并症的精确管理中的理解。

参考文献

Hua S, Lv B, Qiu Z, Li Z, Wang Z, Chen Y, Han Y, Tucker KL, Wu H, Jin W. Microbial metabolites in chronic heart failure and its common comorbidities. EMBO Mol Med. 2023.

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