转移是大多数癌症高死亡率的常见原因，腹膜转移或腹膜扩散是最常见的癌细胞扩散形式。腹膜转移中的恶性腹水是一种富含脂质的微环境，常参与上皮性卵巢癌（EOC）的不良预后。已有研究表明，癌细胞的存活和转移能力均由从头合成脂肪酸和脂肪酸β-氧化（FAO）决定的。关键的脂肪酸去饱和酶硬脂酰辅酶A去饱和酶-1(SCD1)和酰基辅酶A 6-去饱和酶(FADS2)的异常上调通常在具有高侵袭性和化学抗性的癌症中发现。然而，这些关键脂肪酸去饱和酶在控制腹膜转移中腹水来源的卵巢癌（OvCa）细胞转移进展中的详细机制尚不清楚。

2022年4月，香港大学David W Chan教授与香港中文大学Karen KL Chan教授共同通讯在Theranostics（IF=11.556）期刊上发表题为“SCD1/FADS2 fatty acid desaturases equipoise lipid metabolic activity and redox-driven ferroptosis in ascites-derived ovarian cancer cells”的研究文章，揭示了SCD1/FADS2与OvCa细胞的细胞增殖、细胞迁移和肿瘤生长呈正相关，而在富脂质微环境中抑制G1/S细胞周期阻滞、氧化应激和细胞死亡，并且SCD1/FADS2与氧化还原平衡和脂质过氧化有关。顺铂和铁死亡诱导剂的联合使用提高了治疗效果，表明靶向抑制 SCD1/FADS2 联合顺铂或是一种有前景的抗EOC转移的新治疗策略。（麦特绘谱提供脂质组学检测服务）

研究人员利用网膜条件培养基（OCM）模拟网膜或腹水微环境，分析发现 SCD1 和 FADS2 在转移性OvCa细胞中异常上调，尤其是在富含脂质的微环境中，加速了腹水来源OvCa细胞的脂质代谢活性和肿瘤侵袭性。基于UPLC-MS/MS的脂质组学分析显示，不饱和脂肪酸的升高与SCD1/FADS2水平和OvCa细胞的致癌能力呈正相关。相比之下，药理抑制SCD1/FADS2和基因消融延缓了肿瘤生长、膜流动性、肿瘤干细胞形成和上皮间充质转化（EMT）的能力。

图1. SCD1和FADS2在转移性OvCa细胞中被激活并过表达

此外，本研究开创性发现SCD1/FADS2与氧化还原平衡和脂质过氧化有关。SCD1/FADS2抑制诱导的 ROS过量和脂质过氧化严重损害了富含脂质的微环境中 OvCa 细胞的存活。之后研究人员利用铁死亡抑制剂Fer-1（10μM）和泛半胱天冬酶抑制剂Z-VAD-FMK（10μM）在逆转细胞死亡中进行拯救实验，证明了铁死亡是SCD1/FADS2诱导细胞死亡的主要原因。

图2. 阻断SCD1/FADS2促进转移性OvCa中细胞ROS和脂质过氧化

富脂质微环境中的转移性OvCa细胞表现出高脂质代谢活性，以支持其侵袭性致癌特性，并通过激活的SCD1/FADS2/GPX4/TFR1信号轴阻止ROS介导的细胞死亡或脂质过氧化。SCD1/FADS2的抑制直接降低了GPX4的水平和GSH/GSSG（还原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽）的比值，细胞内ROS升高，导致细胞/线粒体氧化还原平衡中断，进而导致腹水来源OvCa细胞中铁介导的脂质过氧化和线粒体功能障碍。

随后，SCD1/FADS2抑制剂处理OvCa 细胞后导致G1/S细胞周期停滞，此外，研究人员还提供了在OvCa患者来源的类器官中结合SCD1/FADS2抑制剂和顺铂的综合临床前评估，发现联合治疗后显著破坏了该类器官的纺锤样形，进一步说明了SCD1/FADS2 抑制剂减弱OvCa细胞对顺铂的耐药性。最后，研究人员利用小鼠网膜培养离体模型和网膜转移小鼠模型中证实，临床适用的顺铂与SCD1/FADS2抑制剂协同抑制体内OvCa腹膜转移，为对抗OvCa化疗耐药和腹膜转移提供新的和替代的治疗方案。

图3. SCD1和FADS2的抑制联合顺铂在体内可有效抑制OvCa腹膜转移

综上，转移性OvCa细胞具有激活SCD1/FADS2去饱和能力和比非癌细胞更高的ROS产生状态。本研究通过SCD1和FADS2抑制协同促进ROS产生来诱导铁死亡，使细胞对顺铂介导的细胞毒性敏感，并在OvCa患者来源的类器官和体内腹膜转移动物模型中抑制EMT的能力。因此，靶向抑制SCD1/FADS2联合顺铂可能是提高治疗效果和抗转移的一种非常有前景的新型治疗策略。

原文文献

SCD1/FADS2 fatty acid desaturases equipoise lipid metabolic activity and redox-driven ferroptosis in ascites-derived ovarian cancer cells. Theranostics. 2022.

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