腹泻性大肠杆菌（diarrheagenic E. coli, DEC）对奶牛健康造成了严重威胁，而抗菌药物的滥用导致该细菌的耐药性问题日益突出，其导致的肠道疾病愈加复杂，防控难度更大，亟需开发安全高效的抗菌素替代物。

5月28日，中国农业大学动物科学技术学院李胜利教授和曹志军教授团队在微生物学领域顶级期刊《Microbiome》（IF=14.65）在线发表了题为Gut microbiota-derived ursodeoxycholic acid from neonatal dairy calves improves intestinal homeostasis and colitis to attenuate extended-spectrum β-lactamase-producing enteroaggregative Escherichia coli infection（新生犊牛肠道菌群代谢物熊去氧胆酸可调控肠道稳态和结肠炎，从而缓解产超广谱β-内酰胺酶肠黏附性大肠杆菌感染）的研究论文。该成果利用微生物组和代谢组学方法，发现产超广谱β-内酰胺酶肠黏附性大肠杆菌（ESBL-EAEC）感染引发的腹泻犊牛粪便菌群结构和代谢物表达谱不同于健康犊牛，研究结果揭示了熊去氧胆酸（Ursodeoxycholic acid, UDCA）可作为调控犊牛肠道健康的重要“标志物”。（麦特绘谱提供代谢组学检测服务）

研究人员对健康和腹泻的新生犊牛进行微生物组和代谢组学分析，发现产超广谱β-内酰胺酶肠黏附性大肠杆菌（ESBL-EAEC）感染引发的腹泻犊牛粪便菌群结构和代谢物表达谱不同于健康犊牛，其中健康牛粪中UDCA水平显著高于腹泻犊牛，相关性分析发现UDCA和丁酸球菌（Butyricoccus）、粪杆菌（Faecalibacterium）、瘤胃球菌（Ruminococcus）、柯林斯菌（Collinsella）和科里氏杆菌（Coriobacterium）等肠道共生菌属的相对丰度显著正相关（图1）。

图1. 犊牛肠道代谢物的动态变化

进一步探究其调控机制发现UDCA可以通过TGR5-NF-κB信号通路介导抗炎反应。在新生小鼠肠道感染模型和败血症模型中，UDCA可以缓解结肠炎的发生。将健康小鼠的粪菌移植给受体小鼠可以帮助其抵御ESBL-EAEC感染，促进“健康菌群”定植，进而产生大量短链脂肪酸（图2）。

图2. 熊去氧胆酸调控新生小鼠肠道稳态

上述研究结果首次揭示了UDCA是犊牛肠道健康的重要生物“标志物”，探究胆汁酸代谢通路及其抗菌机制将为遏制牧场DEC耐药性产生和传播，减少抗菌药物使用提供重要的理论基础。

中国农业大学动物科学技术学院曹志军教授为通讯作者，中国农业大学博士后何至远和博士研究生马玉林为该论文的第一作者。中国农业大学奶牛营养创新团队负责人李胜利教授，中国农业大学动物医学院汪洋教授和胡艳欣教授对本研究给予了大力支持。本研究由科技部“十四五”国家重点研发计划（(2021YFF1000703-03)）和学校“2115”人才培育发展支持计划（00109017）资助。

另外，3月份该研究团队还在《Frontiers in Nutrition》（IF=6.576）杂志上发表一篇题为Protective Effects of Intestinal Gallic Acid in Neonatal Dairy Calves Against Extended-Spectrum β-lactamase Producing Enteroaggregative Escherichia coli Infection: Modulating Intestinal Homeostasis and Colitis的研究论文。（麦特绘谱提供代谢组学检测服务）

没食子酸(Gallic acid, GA)是一种来自植物的天然次生代谢物，因其优良的抗炎和抗氧化特性而越来越受到人们的关注。本研究通过对新生犊牛粪便样本进行多组学分析，揭示了微生物群和代谢物之间的差异。ESBL-EAEC感染主要影响肠道微生物群结构，特别是Collinsella和Coriobacterium，此外，SCFA和其他一些关键益生元也显著下调。随后，在新生小鼠肠道感染模型和败血症模型中，口服GA能够缓解结肠炎的发生及恢复结肠SCFA的产生。进一步将GA干预的小鼠粪菌移植给受体小鼠，能够改善由ESBL-EAEC感染引起的肠道菌群失调、疾病症状，促进“健康菌群”的定植和SCFA产生。该研究为GA介导的新生牲畜结肠炎缓解提供了新的见解。GA作为潜在的抗菌药物或协同剂在未来牲畜ESBL-EAEC控制中具有良好的治疗作用。

图3. GA干预小鼠粪菌移植(FMT)改善ESBL-EAEC感染诱导的结肠炎

 参考文献 

1. Gut microbiota-derived ursodeoxycholic acid from neonatal dairy calves improves intestinal homeostasis and colitis to attenuate extended-spectrum β-lactamase-producing enteroaggregative Escherichia coli infection. Microbiome. 2022. https://doi.org/10.1186/s40168-022-01269-0

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2. Protective Effects of Intestinal Gallic Acid in Neonatal Dairy Calves Against Extended-Spectrum β-lactamase Producing Enteroaggregative Escherichia coli Infection: Modulating Intestinal Homeostasis and Colitis. Frontiers in Nutrition. 2022. https://doi.org/10.3389/fnut.2022.864080

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