近日，麦特绘谱创始人贾伟教授和上海交通大学附属第六人民医院转化医学中心郑晓姣教授及其研究团队，揭示了肠道菌-胆汁酸在减轻节食减肥后体重反弹中的作用机制。研究证实节食后有益的肠道菌Parabacteroides distasonis、非12α-羟基胆汁酸比例以及能量消耗的减少介导了体重反弹增加。补充Parabacteroides distasonis、非12α-羟基胆汁酸UDCA能有效减轻体重的反弹，这也证明了Parabacteroides distasonis细菌具有作为益生菌的潜力，可以通过补充该益生菌减弱节食造成的不良影响并减轻体重的反弹。研究成果已于国际学术期刊《Nature Communications》发表。

▲ 图：菌群-胆汁酸在体重反弹中的代谢变化以及作用机制

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引言 

节食减肥是大家生活中常用的减肥手段，作为高热量美食爱好者的小编就经常被在节食的小伙伴拒绝：“最近我在节食减肥，聚餐不要喊我！”。然而，这种节食造成的体重减轻并不能维持很久，大多数在恢复正常进食之后便快速的反弹了。这种复胖的机制还未明确。有研究表明，80%依靠节食达到减肥效果的肥胖人群，在1年之内会发生不同程度体重的反弹，甚至在反弹之后的肥胖相关代谢指标可能会比节食之前更为严重。能量的摄入和消耗之间的稳态差异介导了机体储存能量和体重的变化，而节食只关注了“能量摄入”。那么对于“能量消耗”方面来说，节食会造成什么样的结果呢？其实关于节食和体重反弹的研究近年来有越来越多的报道。早在2016年，来自以色列的研究团队发现节食后会导致体内产黄酮类的肠道菌和能量消耗的降低，该研究结果在国际知名期刊《Nature》上发表。熟悉我们“健康代谢”平台的读者们都知道，胆汁酸在各种代谢性疾病中都发挥着重要的作用，那么肠道菌-胆汁酸的相互作用在体重反弹中扮演着什么样的角色呢？我们研究团队深入研究了肠道菌-胆汁酸以及体重反弹背后的作用机制。

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热量限制后恢复进食会导致肥胖相关的代谢表型的加重 

通过两个热量限制后恢复进食的动物实验，我们发现在饮食恢复期间小鼠体重的剧烈增加以及糖耐量失调。在体重反弹的小鼠中，通过代谢笼对呼吸的连续监测发现其能量消耗显著降低了，这可能是造成小鼠体重反弹的根本原因。

▲ 图：两种体重反弹模型小鼠的体重变化

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热量限制介导的肠道菌群和胆汁酸的变化导致能量消耗减少

研究分析了40%热量限制（CR）、自由摄食正常饲料（CD）、自由摄食高脂饲料（HF）三组小鼠的肠道菌群分布，发现热量限制与高脂组具有部分相似的肠道菌群的改变，例如增加了厚壁菌门与拟杆菌门的比例，而在热量限制和高脂中共同改变的肠道菌菌种可能是介导体重反弹的关键。通过宏基因组的通路分析发现胆汁酸次级代谢通路在介导体重差异中最为重要。通过胆汁酸靶向代谢组学分析发现，非结合型非12位羟基胆汁酸的比例在热量限制后显著降低了，尤其是熊去氧胆酸（UDCA）和石胆酸（LCA）的改变。其中，关键的细菌Parabacteroides distasonis与大多数非12位羟基胆汁酸显著相关。

▲ 图：热量限制、对照、高脂组（恢复饮食前）小鼠肠道菌群的宏基因组分析以及胆汁酸分析结果

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恢复饮食摄入后Parabacteroides distasonis和非12位羟基胆汁酸介导的能量代谢通路的改变加剧体重反弹

两种体重反弹小鼠的肠道菌群和胆汁酸分析都发现，Parabacteroides distasonis与UDCA、LCA的降低在恢复饮食后依然持续。非12羟基胆汁酸激动胆汁酸膜受体TGR5，介导了体重反弹中棕色脂肪中TGR5-UCP1产热通路的下调。

▲ 图：两种体重反弹小鼠模型中（恢复饮食后）肠道菌群以及胆汁酸分析结果及UCP1通路表达情况

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Parabacteroides distasonis和非12位羟基胆汁酸UDCA干预改善体重反弹

研究团队分别使用Parabacteroides distasonis和非12位羟基胆汁酸UDCA对体重反弹的小鼠进行了干预，并连续检测体重、体脂、糖耐量变化。Parabacteroides distasonis和UDCA可以明显改变体重反弹小鼠的肠道菌和胆汁酸谱，并通过棕色脂肪中UCP1的激活增强能量消耗，有效的减弱复胖的发生。同样，我们在UCP1-KO小鼠中进行了验证，Parabacteroides distasonis和非12位羟基胆汁酸没有显著减轻其体重的反弹。

▲ 图：Parabacteroides distasonis和非12位羟基胆汁酸UDCA干预改善了体重反弹和代谢变化

小结  

研究团队揭示了肠道微生物和胆汁酸在介导热量限制后体重反弹中的重要作用和机制，为预防减重后的体重反弹提供了一种潜在有效的益生菌Parabacteroides distasonis，可以通过这种益生菌的补充弥补节食减肥中发生的肠道菌紊乱，减轻患者在能量摄入恢复后的体重反弹。

发表文章相关信息：

Gutmicrobiota-bile acid crosstalk contributes to the rebound weight gain aftercalorie restriction in mice. 2022. Nature Communications. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-022-29589-7.

First Author:

Mengci Li

Correspondence Authors:

Xiaojiao Zheng, Wei Jia

All authors:

Mengci Li, Shouli Wang, Yitao Li, Mingliang Zhao, Junliang Kuang, Dandan Liang, Jieyi Wang, Meilin Wei, Cynthia Rajani, Xinran Ma, Yajun Tang, Zhenxing Ren, Tianlu Chen, Aihua Zhao, Cheng Hu, Chengxing Shen, Weiping Jia, Ping Liu, Xiaojiao Zheng, Wei Jia.