文献解读
绘谱导读︱10月代谢组学文献精选
一、Cell Metabolism | 肥胖可通过肠道菌群损伤记忆力
肥胖是多种疾病发展的开端，随着肥胖症和相关代谢紊乱患病比例的增加，认知功能下降也变得严重起来。有研究报道，肥胖者表现出记忆减退，并且体重指数(BMI)与成人记忆特征呈负相关。越来越多依据表明肥胖与肠道菌群，以及肠道菌群与认知障碍之间存在必然关系。然而，肥胖是如何通过肠道菌群损伤记忆力尚不清楚。
(1) 对116名中年受试者（65名肥胖和51名非肥胖）进行记忆功能全面测评及菌群分析，结果发现，厚壁菌门梭菌属等与记忆力得分呈正相关，而拟杆菌属和变形杆菌属主要与记忆评分呈负相关，此外，一些与芳香族氨基酸（AAA）代谢和一碳代谢等相关的菌群相关代谢物，例如核黄素、叶酸、维生素B12等也与记忆相关；
(2) 肠道菌群与特定脑区体积也具有相关性，所有研究对象的语言记忆和学习记忆与左右海马体积相关，工作记忆与右额眶下（FIO）体积相关。而几种罗斯氏菌（Roseburia sp.）与语言记忆呈正相关，并且直接与左海马体体积相关，而拟杆菌则呈负相关；
(3) 基于血浆和粪便代谢组与记忆功能关联研究，记忆能力与血浆和粪便中芳香族氨基酸（AAAs，如色氨酸、酪氨酸和苯丙氨酸）及其分解代谢物水平改变有关。这些AAAs是血清素和多巴胺的前体氨基酸，这两种神经递质在中枢神经系统中起关键作用，且色氨酸和酪氨酸都与记忆力分数呈正相关；
(4) 将22名受试者（11名肥胖低记忆能力和11名非肥胖高记忆能力）肠道菌群移植到小鼠中以考察肠道菌群对小鼠记忆能力的影响。结果发现，接受非肥胖供体菌群的小鼠记忆得分显著提高，其中阿克曼氏菌、梭菌属、乳球菌属等与受体小鼠记忆评分增加有关。同时其芳族氨基酸（AAA）和叶酸代谢以及前额叶皮层中与肠道细菌相关的炎性基因的表达也发生相应改变。
Obesity Impairs Short-Term and Working Memory through Gut Microbial Metabolism of Aromatic Amino Acids. Cell Metabolism. 2020. doi:10.1016/j.cmet.2020.09.002
原文阅读，请长按识别下方二维码
二、Circulation︱年轻人心血管疾病风险的代谢表型
尽管目前心血管疾病（CVD）预测可确定40岁以上的临床风险人群，但相关研究数据已确定初始CVD病变发生在青年期（34岁之前）。代谢失调似乎是衰老、CVD、糖尿病等慢性疾病的关键特征，然而目前CVD研究主要集中在老年群体，尚缺乏对年轻人群展开研究来确定代谢风险表型。
(1) 纳入2330名白人和黑人青年（平均年龄32岁，黑人45％）筛选与不良CVD表型（心肌结构/功能，适应性、血管钙化）相关的代谢产物。针对第3年和第40年的代谢物与20年后不良心血管表型进行关联分析，大多数代谢物表型关联在表型上是“一致的”，同时与“心肌”特征和“血管”特征相关；
(2) 采用PCA和弹性网络回归分析发现，特定的代谢物群可能与心肌表型和血管表型有不同的关系，两个代谢物的多参数评分独立于血管和心肌健康，每个评分中包含的代谢物均涉及到肝脏脂肪变性、肠道微生物代谢、氧化应激、NO调节、胶原代谢等，以及其他血管损伤和炎症的代谢物。在男性中血管分数较低，而黑人中心肌分数较低；
(3) 近25年随访中，基于代谢物的血管评分和心肌评分在第3和第40年中与临床CVD相关，并与预后具有协同关联，表明心血管表型相关的代谢物网络可识别年轻人未来发生CVD的风险，且不依赖于临床指标；
(4) 在1898名弗雷明汉心脏研究（FHS）受试者进行验证，代谢物健康评分较差的年轻人未来发生心血管疾病的危险性越高。
Comprehensive Metabolic Phenotyping Refines Cardiovascular Risk in Young Adults. Circulation. 2020. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047689
原文阅读，请长按识别下方二维码
三、Nature Communications︱非肥胖脂肪肝病患者显著肝纤维化的肠道菌群、代谢特征
非酒精性脂肪肝病（NAFLD）表现为肝脏代谢紊乱，通常与肥胖相关，但也可发生在非肥胖的个体中。尽管内脏脂肪、饮食成分和遗传因素与非肥胖NAFLD相关，但仍需考虑其他环境因素的重要作用，以更充分阐明非肥胖NAFLD的发病机制。
(1) 纳入171名NAFLD亚洲患者和31名健康对照，所有受试者分为肥胖组和非肥胖组，再根据NAFLD组织学或纤维化程度分为3个亚组，肥胖组和非肥胖组中NASH或明显纤维化(F2-4)的受试者均有较高水平的谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)和胰岛素抵抗；
(2) 16S rRNA分析显示，非肥胖NAFLD患者的肠道微生物多样性因纤维化严重程度存在显著变化，且瘤胃球菌科和韦荣球菌科是与纤维化严重程度相关的主要微生物群；
(3) 粪便代谢组学分析显示，肥胖组与非肥胖组胆汁酸组成存在显著差异，非肥胖纤维化患者相较于无纤维化受试者胆汁酸水平明显升高，此外，丙酸盐水平也随纤维化程度加剧而升高；
(4) 两种菌群（瘤胃球菌科和韦荣球菌科）与四种粪便代谢物（CA、CDCA、UDCA和丙酸盐）组合在非肥胖受试者中具有较高的纤维化诊断能力，并利用西方独立队列数据库进行验证；
(5) 给予NAFLD小鼠补充4种代表性菌种，其中Ruminococcus faecis降低了血清ALT和AST水平，减轻肝损伤程度。
Distinct signatures of gut microbiome and metabolites associated with significant fibrosis in non-obese NAFLD. Nature Communications. 2020. doi: 10.1038/s41467-020-18754-5.
原文阅读，请长按识别下方二维码
四、Gut | 菌群色氨酸代谢物激活芳烃受体改善酒精引起的肝损伤
长期摄入酒精是导致肝脏相关死亡的重要原因，目前已知肠道菌群与宿主酒精性肝病的易感性或耐药性有关。已有研究表明，通过粪菌移植或者用Akk.菌等益生菌处理可调节肠道菌群组成从而改善小鼠的酒精性肝损伤，而其中涉及的分子机制尚不清楚。
(1) 将酒精性肝炎患者的粪菌移植到酒精性肝病小鼠模型证实供体菌群可加重酒精性肝损伤，同时，使用果胶调节肠道菌群，发现果胶可改变小鼠肠道菌群组成，改善肠屏障，并逆转酒精引起的肝损伤；
(2) 粪便代谢组学分析显示，果胶治疗导致小鼠代谢谱发生显著改变，且色氨酸代谢物水平显著升高，其作为芳烃受体（AhR）的配体可通过激活AhR通路从而改善酒精引起的肝脏损伤；
(3) 与果胶治疗相似，AhR激动剂Ficz（6-甲酰基吲哚（3,2-b）咔唑）可缓解肝脏损伤，而敲除AhR基因则逆转了果胶的保护作用；
(4) 严重酒精性肝炎患者血清中色氨酸和AhR激动剂水平降低，并且血清色氨酸与AST、 胆红素、凝血酶原时间以及MELD得分呈负相关。
Microbiota tryptophan metabolism induces aryl hydrocarbon receptor activation and improves alcohol-induced liver injury. Gut. 2020. doi: 10.1136/gutjnl-2020-321565
原文阅读，请长按识别下方二维码
五、Nature Communications | 小檗碱联合益生菌改善2型糖尿病
肠道菌群是治疗2型糖尿病（T2D）的潜在靶点，但目前尚无有效的菌群治疗策略。
(1) ）纳入409例初发T2D患者，用庆大霉素清肠一周后，以1：1：1：1随机分配进入为期12周的4个不同治疗组：小檗碱组、益生菌组、益生菌联合小檗碱组、安慰剂对照组。临床结果显示，相较于安慰剂组和益生菌组，益生菌联合小檗碱组糖化血红蛋白（HbA1c）改善更显著，胰岛素抵抗显著降低；
(2) 宏基因组分析结果显示，与安慰剂组相比，益生菌联合小檗碱治疗可显著改变肠道菌群组成，多种参与胆汁酸代谢途径的微生物基因如BaiI、BaiA、BaiN丰度都发生显著改变；
(3) 代谢组学结果表明，与安慰剂组相比，小檗碱组及小檗碱联合益生菌组血液中脱氧胆酸（DCAs）的含量显著下降；
(4) 关联分析发现，HbA1c等指标的改善与血液DCAs显著相关；HbA1c相关的菌群包含布氏瘤胃球菌，对其进行分离体外培养，发现布氏瘤胃球菌参与DCA转化，同时其生长被小檗碱抑制，表明小檗碱通过抑制布氏瘤胃球菌生长削弱DCA的转化，从而起到调节血糖作用；
(5) 在不同年龄分层亚组分析中发现：老年患者中益生菌能更显著地促进小檗碱降低HbA1c的作用。
Gut microbiome-related effects of berberine and probiotics on type 2 diabetes (the PREMOTE study). Nature Communications. 2020. doi: 10.1038/s41467-020-18414-8
原文阅读，请长按识别下方二维码
六、Gut︱长链脂肪酸介导了益生菌的抗结肠炎作用
临床研究数据表明特定的益生菌可调节结肠炎，但对其作用机制的认识仍旧不足。本研究旨在探讨一种益生菌的抗炎机制，并探讨其是否可推广到其他细菌。
(1) 采用质谱技术对多种肠道疾病治疗的益生菌——大肠杆菌Nissle 1917（EcN）和其他大肠杆菌的长链脂肪酸（LCFAs）谱检测分析，发现3-羟基十八烯酸 (C18-3OH)在EcN组显著增加；小鼠口服给予C18-3OH可降低葡聚糖硫酸酯钠（DSS）诱导的结肠炎；
(2) 用益生元低聚果糖（FOS）喂养小鼠以确定其他菌群是否能产生C18-3OH，发现FOS的抗炎作用和结肠内C18-3OH浓度增加相关；微生物组分析发现C18-3OH浓度变化和Allobaculum, Holdemanella 以及Parabacteroides的丰度相关；
(3) 体外培养试验证实Holdemanella biformis可代谢生成C18-3OH；
(4) C18-3OH可以进入肠细胞，但似乎不能穿过肠屏障，利用TR-FRET结合试验和基因表达分析发现C18-3OH进入上皮细胞并激活过氧化物酶体增殖活化受体（PPARγ）。
Bacteria- derived long chain fatty acid exhibits anti-inflammatory properties in colitis. Gut. 2020. doi: 10.1136/gutjnl-2020-321173.
原文阅读，请长按识别下方二维码
七、Science︱多组学分析发现具有辐射保护的肠道细菌和代谢物
电离辐射可以引起造血系统，肠道系统以及心脑血管神经系统的多器官损伤，肠道是辐射的主要目标，也是肠道微菌群的最大利基。此前有少数研究显示肠道菌群与辐射引起的损伤存在关联，但这种关系的具体机制尚不清晰。本研究发现接受高剂量电离辐射后的幸存小鼠具有独特的肠道菌群及其产生的代谢物，从而产生一定的保护作用。
(1) 高剂量辐射后， 5%-15%小鼠可恢复并能够长期存活，16S rRNA分析发现，幸存小鼠具有独特的肠道菌群，通过粪菌移植实验表明，幸存小鼠的肠道菌群可保护受体小鼠抵抗辐射损伤；
(2) 幸存小鼠中，Lachnospiraceae（毛螺菌科）和Enterococcaceae（肠球菌科）最为富集，进一步分析显示这两种菌均能发挥辐射保护作用，并且在接受放射治疗副作用轻微的白血病患者粪便两种菌含量显著提高；
(3) 定植这两类细菌能够保护小鼠抵抗辐射伤害，促进造血、缓解胃肠道损伤，并且毛螺菌科处理不会对放射治疗小鼠肿瘤产生负面影响；
(4) 幸存小鼠和受体小鼠粪便中SCFAs（乙酸、丙酸、丁酸）浓度升高，添加SFCAs喂养小鼠，特别是丙酸，可缓解小鼠DNA损伤和活性氧释放到造血和胃肠道组织，从而抵抗辐射；
(5) 除了SCFAs，色氨酸代谢物吲哚-3-羧醛（I3A）和犬尿酸也在幸存小鼠粪便中高度富集，体内实验发现这两种色氨酸代谢产物都可以极大地提高辐射后小鼠的生存率。
Multi-omics analyses of radiation survivors identify radioprotective microbes and metabolites. Science 2020. doi: 10.1126/science.aay9097.
原文阅读，请长按识别下方二维码
八、Cell | 乳酸调控内质网-线粒体之间Mg2+动态调节细胞内代谢
Mg2+是真核生物中最丰富和必需的二价阳离子，也是ATP、核酸和大量代谢酶的必要辅助因子。多细胞动物中有5%游离细胞内Mg2+（[Mg2+]i; 0.5–1.2mM）受到严格的调控，但其功能仍是未知。由于目前缺乏iMg2+动力学的特异性激动剂，因此无法进一步评估Mg2+在特定亚细胞结构（内质网ER和线粒体）内部和之间的信号传导，并且iMg2+如何控制信号系统的时空动力学还是个谜。
(1) 通过对细胞代谢物进行全面的靶向检测来筛选iMg2+动力学调节因子，并探索iMg2+的时空动态变化是如何整合到细胞信号传导中的，结果显示只有糖酵解终产物乳酸可以直接导致ER快速释放Mg2+，随后线粒体中Mg2+显著升高；
(2) 乳酸介导的线粒体Mg2+（mMg2+）摄取过程具有剂量依赖性和温度敏感性，分别在浓度5 mM和温度37℃时Mg2+摄取最多，进一步研究表明乳酸诱导的ER-Mg2+释放是mMg2摄取的主要来源，即乳酸是通过单羧酸转运蛋白（MCT）介导进入细胞进而触发的iMg2+动力学；
(3) 建立Mrs2敲除小鼠模型发现乳酸诱导的mMg2+摄取在Mrs2-KO中消失，但在WT肝细胞中保持不变，通过监测Mg2+通量，发现WT肝细胞中用乳酸刺激后，线粒体Mag-FRET信号迅速增加，但Mrs2-KO肝细胞中几乎没有Mag-FRET信号，因此，乳酸介导的mMg2+增加是以线粒体高负电势膜电位依赖的方式受Mrs2调控；
(4) Mrs2-KO肝细胞相比WT肝细胞具有较高的线粒体耗氧量（OCR），WT肝细胞中乳酸增加mMg2+摄取并调控线粒体呼吸；降低线粒体基质[Mg2+]会促进丙酮酸脱氢酶（PDH）的去磷酸化，增强线粒体生物能量；
(5) 通过LPS诱导的急性炎症模型研究乳酸介导的mMg2+通量是否会改变器官功能，结果显示暴露于LPS的WT和Mrs2-KO肝细胞均有较高的乳酸积累，炎症诱导的乳酸通过产生大量的mMg2+而导致器官衰竭，通过抑制这种mMg2+激增可减轻炎症引起的多器官衰竭。
Lactate Elicits ER-Mitochondrial Mg2+Dynamics to Integrate Cellular Metabolism. Cell 2020. doi:10.1016/j.cell.2020.08.049
原文阅读，请长按识别下方二维码
精彩推荐
